[发明专利]一种4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑[4‑[4‑(4‑羟基苯基)哌嗪‑1‑基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备方法，以4‑羟基苯胺为原料，先与二氯乙胺盐酸盐关环合成1‑(4‑羟苯基)哌嗪，纯度95A％，矫正收率80％；再由对硝基氯苯和制得的1‑(4‑羟苯基)哌嗪偶联合成4‑(4‑(4‑硝基苯基)‑1‑哌嗪基)苯酚，纯度93A％，矫正收率88％；然后硝基还原合成1‑(4‑氨基苯基)‑4‑(4‑羟基苯基)哌嗪，纯度98A％，矫正收率77％；最后由氯甲酸苯酯保护酚羟基合成4‑[4‑[4‑(4‑羟基苯基)哌嗪‑1‑基]苯基]氨基甲酸苯酯，纯度：98.7％，含量98.5wt％，矫正收率83％。本发明能够通过易得的原料和简洁的工艺步骤获得高纯度的目标产物4‑[4‑[4‑(4‑羟基苯基)哌嗪‑1‑基]苯基]氨基甲酸苯酯。

技术领域

本发明涉及一种4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

泊沙康唑适用于念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。临床上也用于用于曲霉病、接合菌病，镰刀菌病，部分念珠菌属感染的治疗。研究表明，泊沙康唑能广泛有效地治疗暗色丝孢霉病，提高皮炎外瓶霉感染者的生存率。该药作为二线用药，对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病的有效率为44％～78％，对接合菌感染的有效率为71％。

新冠疫情在印度日趋严重的同时，毛霉病也迅速蔓延。主要是新冠治疗过程中，病人需要吸氧支持，而一些真菌会借助呼吸设备侵入人体，造成毛霉病。毛霉目真菌可通过呼吸道、消化道、皮肤或皮肤黏膜交界进入人体，侵入动脉血管，引起血栓、组织缺血、梗死和坏死。临床显示，许多新冠康复病人，因治疗期间感染毛霉病而造成失明。

2019年欧洲医学真菌学联合会与真菌病研究小组教育与研究联合会联合发布最新全球毛霉病诊疗指南中提到泊沙康唑对于毛霉病的防治有特效。因此，泊沙康唑药物及其中间体的合成备受关注，4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯就是该药物的三个关键中间体之一。

该中间体在泊沙康唑及其同系化合物的合成中是必不可少的中间体。国内外有关该中间体的合成报道非常有限，而且多数是利用已有的哌嗪母环和相关的卤代芳环进行buchwald hartwig偶联合成BSKZ-2及其相应的前体物质，涉及到钯等贵金属的使用。母环构建完成以后，硝基的还原过程中，国内外的绝大部分专利都用到了钯碳还原。氢源也多是选择水合肼、氢气，不但涉及贵金属使用，而氢源的本身的毒性和燃爆风险也是非常高。也有专利提到使用钯碳/甲酸铵进行转移氢化还原硝基，风险相对降低，但是仍未从根本上排除贵金属的使用。

目前比较具有可行性的方法是专利CN108003118A报道了一种4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪 -1-基]苯基]氨基甲酸苯酯前体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法。在硝基还原中，使用Rany Ni加氢的方法来实现。虽然避免了贵金属的使用，一定程度上为了降低成本，但是 Rany Ni极度易燃，反应需要氢气加压条件下进行，需要用到特种加氢设备，硝基还原能量很大，利用这种方法很难有效控制反应进程，因此反应风险也很高。最重要的是专利 CN108003118A是使用4-羟基苯胺为原料合成1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪，未涉及 4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯的合成，而仅仅是合成这种前提专利就用了四步反应，脱甲基的过程中用到大量的氢溴酸和三氟化硼乙醚，110℃高温条件下进行16h以上(甚至有些文献1提到这一反应历程长达数天)，反应效率很低并伴随产生大量的废酸废水产生。

另外，目前市场上能商业获得的该中间体质量参差不齐，有盐酸盐、钠盐等多种形式存，外观多呈不均匀的灰渣状，溶解性非常差，液相纯度也只能达到95％左右。

因此，本申请提供的4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备步骤少，制备工艺简洁，目标产物纯度高。

发明内容