[发明专利]芬苯达唑中的杂质I、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ的制备方法

说明书

芬苯达唑中的杂质I、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ的制备方法。本发明涉及有机化学合成方法，具体涉及芬苯达唑中的三个杂质外标物的制备方法，该制备方法可以合成对芬苯达唑制备过程中的杂质I、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ的纯品，找到其产生的根本原因，从而提高芬苯达唑的质量标准，为芬苯达唑的安全用药提供重要的指导意义。

技术领域

本发明涉及有机化学合成方法，具体涉及芬苯达唑中的三个杂质外标物的制备方法。

背景技术

芬苯达唑(Fenbendazole)，其化学名为5-(苯硫基)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，分子式为C₁₅H₁₃N₃O₂S，是一种广谱高效低毒的苯并咪唑类驱虫药，被用来驱杀动物胃肠道寄生虫，它不仅对动物胃肠道蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫有高度驱虫活性，而且对部分支气管树及肺部寄生虫亦有较佳的疗效。

芬苯达唑的化学结构式如下：

传统工艺制备芬苯达唑的其化学反应式如下：

芬苯达唑制备过程中的关键杂质包括杂质I(C₁₃H₁₁N₃S)、杂质Ⅱ(C₁₆H₁₅N₃O₂S)和杂质Ⅲ(C₁₅H₁₃N₃OS)，其不仅是芬苯达唑注册的重要组成部分，还对实际生产有着重要的指导意义，一旦生产过程中遇到质量偏差，能够将其作为外标物，实现产品质量可控。

杂质I产生于芬苯达唑溶液的水解过程，并且会随着芬苯达唑溶液放置时间的延长而增大，直至反应平衡，杂质I的化学结构如下：

杂质Ⅱ的化学结构如下：

杂质Ⅱ产生于芬苯达唑在乙醇存在且处于高温环境时，其产生原理如下：

杂质Ⅱ的规避手段为在芬苯达唑结构形成和干燥过程中尽可能的不要使用乙醇，或干燥过程中在较低温度下采用鼓风或抽真空的方式将乙醇降低到一定限度下，即可有效控制杂质Ⅱ的产生。但是在实际实验过程中，根据上述杂质Ⅱ的产生原理，并不能制备出杂质Ⅱ的纯品。

杂质Ⅲ的化学结构如下：

杂质Ⅲ产生于芬苯达唑在乙酸存在且处于高温环境时，其产生原理如下：

杂质Ⅲ的规避手段为在生产过程中严格控制反应温度，推荐反应温度为50～60℃。但是在实际实验过程中，由于反应平衡的存在，根据上述杂质Ⅲ的产生原理，并不能制备出杂质Ⅲ的纯品。

发明内容

本发明的目的在于合成对芬苯达唑制备过程中的杂质I、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ的纯品，找到其产生的根本原因，从而提高芬苯达唑的质量标准，为芬苯达唑的安全用药提供重要的指导意义。

本发明提供了如下技术解决方案：

一种芬苯达唑中杂质Ⅰ的制备方法，其特殊之处在于，其化学反应式如下：

所述制备方法包括以下步骤：

步骤(1)、将芬苯达唑分散到醇类溶剂中，形成反应液；所述芬苯达唑与醇类溶剂的质量体积比为1:2～8；所述醇类溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇；