[发明专利]一种雷西纳德相关杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种雷西纳德相关杂质的制备方法。与现有技术相比，利用本发明制备方法可得到中间体相关杂质及雷西纳德的位置异构体杂质，合成方法简单且得到的目标产物纯度高，有利于对雷西纳德工艺研究及质量标准的制定，有效降低了研发成本，对药品开发具有重要意义。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，尤其涉及一种雷西纳德相关杂质的制备方法。

背景技术

雷西纳德(Lesinurad)于2015年12月22日获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。此外，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)于12月18日了推荐该药在欧盟批准上市。该药物早前由Ardea公司研发，阿斯利康于2012年收购了该公司，进而获得了该产品。该药美国地区的商品名为Zurampic。

雷西纳德是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗高尿酸血症相关的痛风。Zurampic是口服用片剂，规格是200毫克。推荐剂量是200毫克一天一次，与别嘌醇或者非布司他联用。

雷西纳德其结构如下所示：

目前合成雷西纳德的路线较多，目前制备该化合物应用最普遍且比较完善的专利是公开号为CN104736522A的中国专利，其以环丙基萘为起始物料经硝化反应得1-环丙基-4-硝基萘，经钯碳还原成1-萘胺-4-环丙基，与硫光气反应后制备得到4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，再与甲酰肼反应，然后在碳酸钠作用下环合得关键中间体4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇，4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇经过与溴乙酸甲酯缩合、NBS溴代，水解得到雷西纳德。合成路线如下：

但在合成过程中的硝化反应阶段，会产生邻位硝基杂质。此类杂质较难去除，采用文献的方法，由于极性极为接近，采用常规的柱层析难以分离。邻位硝基杂质产生的杂质衍生化可能传导到API，对此类杂质的控制是雷西纳德质量关键所在，因此研究雷西纳德的杂质合成具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种雷西纳德相关杂质的制备方法，该方法得到的异构体杂质纯度高，可作为对照品用于雷西纳德质量控制。

本发明提供了一种雷西纳德相关杂质的制备方法，包括以下步骤：

S1)将1-环丙基萘进行硝化反应，得到硝化混合物；

S2)将所述硝化混合物经还原反应后，得到还原混合物；

S3)将所述还原混合物与酸性物质在第一有机溶剂中混合，进行第一次降温析晶，得到式(II)所示的化合物；

S4)将所述式(II)所示的化合物与硫光气反应，得到式(III)所示的化合物；

S5)将所述式(III)所示的化合物与甲酰肼反应，得到式(IV)所示的化合物；

S6)将所述式(IV)所示的化合物与式(V)所示的卤代乙酸酯反应，得到式(VI)所示的化合物；

S7)将所述式(VI)所示的化合物经溴化剂溴化后，得到式(VII)所示的化合物；

S8)将所述式(VII)所示的化合物水解后，得到式(I)所示的雷西纳德相关杂质；

其中，X为卤原子，R为C1～C3的烷基。

优选的，所述步骤S1)中硝化反应所用的硝化试剂选自硝酸、硝酸钾与硫酸的混合物或硝酸与硫酸的混合物；所述硝化反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃与1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述硝化反应的温度为60℃～100℃。