[发明专利]一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法及系统

说明书

本发明公开了一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法及系统，该方法包括：公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理；突变贡献度分析；突变负荷分析；基因贡献度分析；正向贡献基因筛选与分析；候选标志物筛选。本发明充分考虑了多种遗传突变类型对疾病的贡献强度，并利用了脑表达及蛋白互作基因之间的内在关联，标志物发现的过程经历了多种不同类型数据的相互支持，鉴定的标志物更加全面。

技术领域

本发明属于生物信息学领域，涉及一种发现分子标志物的方法和系统，具体涉及一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法及系统。

背景技术

基础医学研究的一项重要内容是在分子水平表征重要生物学过程的生理和病理状态并找到其中关键的基因。关键基因的分子水平特征具有可客观检测和评价的特性，可以作为生物标志物来指示正常生物学过程、病理状态以及治疗或干预过程中的药理学反应，助力疾病的早期诊断、分类、预后以及精准治疗。因此发现与特定病理生理相关的生物标志物成为基础医学研究的一项重要任务。

假说验证是传统的生物标志物发现的主要手段。这类方法需要依赖该领域的先验知识，先收集已知的病理生理学过程或已知功能的关键分子，在此基础上选出最可能的基因，再组织样本对这些关键分子及其产物在疾病样本和正常样本中的差异进行验证和评估，有些还会同时检测变异与疾病严重程度的相关性。该策略存在一定局限性：第一，这一策略假设了功能相关的分子，并将其作为候选对象进行考察、验证。因此它只能在较小范围内发现标志物，发现标志物的创新性可能不足。第二，验证阶段，要得到可靠结论，发现的标志物需要在大量样本中进行验证。工作量大，加之实验周期较长，一般采用多个实验人员，分批次并行推进。这些过程都可能引入较高的测量误差，导致评价不准确。三，根据先验知识提示的候选基因通常是来源于某个特定层面的研究，与生理和病理状态的关联程度有限，这使得发现的标志物在灵敏度和特异性上都不足，因此需要多个标志物联合使用，最终导致解读复杂，阻碍了标志物的临床转化。

进入本世纪以来，生物芯片、新一代测序等高通量技术快速发展和成熟，组学数据的大量出现也催生了一系列基于组学技术的标志物发现的策略，弥补了基于传统的假说验证方法发现标志物的不足。该策略的特点是数据驱动，借力多组学数据可以全面表征样本的生理或病理状态，通过分析不同状态的生物样品产生的大量数据，获得与表型相关的标志物。该方法对领域知识依赖小，可在大范围内发现标志物，且发现的标志物新。另外，该方法还具有高敏感度、特异性的优点。

迄今为止，医学界已经建立了多种组学技术，包括基因组，转录组，蛋白组，代谢组等。基因组承载了生物体全部遗传信息，通过基因组测序以及基因连锁分析方法在全基因组范围内发现疾病风险基因或风险位点的方法已经发现了大量的生物标志物。但是，目前的基因标志物研究一般都是基于单一层面的基因组变异数据,通过比较分析患病组与健康人组的基因组变异数据从而发现与疾病或表型相关的基因或变异位点，锁定候选标志物，再组织验证。这一基因标志物发现的策略也有其固有的局限。一是单次实验往往局限于某个特定人群，因此找到的标志物在人群间的重复性不高。二是基于基因组变异预测标志物的方法一般仅针对某种或某几种特定的变异类型进行标志物鉴定，可能忽略那些在单一维度上变异频率很小但具有多种变异类型的基因。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法。

本发明的另一目的在于提供一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的系统。

为了实现上述目的，本发明提供一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法，包括如下步骤：

步骤1)公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理

通过对公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理，获得目标疾病感兴趣的基因集、稀有突变的亚分类数据和拷贝数变异的亚分类数据；