[发明专利]一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法及系统

权利要求书

1.一种基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1)公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理

通过对公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理，获得目标疾病感兴趣的基因集、稀有突变的亚分类数据和拷贝数变异的亚分类数据；

步骤2)突变贡献度分析

对所有基因每种突变类型在患者组和健康人组中的贡献度进行分析，获得每种突变类型及其亚分类对疾病的贡献度；

步骤3)突变负荷分析

对感兴趣的基因集的每种突变类型在患者组和健康人组中的突变负荷进行分析，筛选出对疾病有显著贡献的突变亚分类；

步骤4)基因贡献度分析

对于每个基因，基于步骤3)中筛选出的对疾病有显著贡献的突变亚分类以及步骤2)中获得的对疾病有显著贡献的突变亚分类对目标疾病的贡献权重进行整合打分，先得到每个基因的每种突变类型对疾病的贡献度，进而通过每种突变类型对疾病的贡献度的累加得到每个基因对目标疾病的贡献度；

步骤5)正向贡献基因筛选与分析

对步骤4)中得到的每个基因对目标疾病的贡献度进行分析，筛选得到基因对疾病的贡献度值0的所有对疾病有正向贡献的基因；然后通过对这些基因进行功能分析,评估这些基因主要参与的生物学通路是否与文献报道的相吻合；

步骤6)候选标志物筛选

对步骤5)中筛选出的对疾病有正向贡献的基因集与已知风险基因的共表达及蛋白互作网络进行分析，评估步骤5)中对疾病有正向贡献的基因集与已知风险基因集之间的关联强度，从而发现组学数据中可靠的生物标志物。

2.根据权利要求1所述的基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法，其特征在于：步骤1)中对公共稀有突变数据、拷贝数变异数据和感兴趣的基因集的收集和整理的具体步骤为：

1a)从公共数据库中收集目标疾病的突变数据，然后对突变位点进行注释获得突变的类型，突变所在的基因，基因组元件及突变频率信息；根据突变频率小于0.1％筛选得到稀有突变，并对稀有突变中的稀有的错义突变类型进行功能预测，然后依据稀有突变对生物功能的影响对所有稀有突变进行亚分类；

1b)从公共数据库中收集目标疾病的拷贝数变异数据，然后对拷贝数变异位点进行注释获得每个拷贝数变异对疾病的致病性评估，然后根据拷贝数变异对疾病的致病性进行亚分类；

1c)通过数据库和文献检索收集感兴趣的基因集。

3.根据权利要求1所述基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法，其特征在于：步骤1a)中的突变数据的类型包括新生突变数据和遗传突变数据；步骤1b)中的拷贝数变异数据的类型包括新生拷贝数变异数据和遗传的拷贝数变异数据；步骤1c)中感兴趣的基因集为所有基因、某个生物学功能相关的基因或某个生物学过程相关的基因。

4.根据权利要求1所述的基于基因组稀有突变负荷变化和基因功能关联发现分子标志物的方法，其特征在于：步骤2)中突变贡献度分析的具体步骤为：

2a)根据步骤1)分析获得的稀有突变的亚分类数据及拷贝数变异的亚分类数据，对患者组和健康人组分别统计受到每种突变类型及其亚分类影响人数；

2b)通过卡方检验计算受每种突变类型及其亚分类影响的患者罹患疾病的风险度，并将该风险度作对应突变类型和亚分类对目标疾病的贡献权重。