[发明专利]不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体

说明书

本发明适用于药物合成技术领域，提供了一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体，本发明利用Ir‑ZhaoPhos催化不对称氢化得到手性化合物2，对映体选择性高、转化效率高(S/C＝5000‑10000)，收率高，反应条件温和，有利于降低成本，接着将该手性化合物2与N‑甲基‑2‑氯乙胺盐酸盐进行N‑烷基化反应得到化合物3，然后在强碱性条件下环化得到卢美哌隆中间体4，工艺步骤少，合成效率高，更有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种不对称氢化构建卢美哌隆中间体的方法及卢美哌隆中间体。

背景技术

卢美哌隆(通用名：Lumateperone tosylate，商品名为Caplyta)，化学名为：1-(4-fluorophenyl)-4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1Hpyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)butan-1-one,4-methylbenzene-sulfon ate。卢美哌隆甲磺酸盐的分子量：393.50；CAS登记号：1187020-80-9(Lumateperone tosylate),313368-91-1(Lumateperone)；结构式为式I所示：

抗精神病药卢美哌隆Lumateperone由生物制药企业Intra-CellularTherapies开发，2019年12月获美国食品药物监督管理局(FDA)批准上市，用于成人精神分裂症的治疗。卢美哌隆Lumateperone是精神分裂症治疗领域的首创新药，可协同作用于5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸能系统，其独特的作用机制使得该药不仅能改善精神分裂症患者的阳性症状，亦对阴性症状及抑郁症状有效，常见的不良反应有镇静、头痛、腹泻、口干等。

现有技术文献：非专利文献(J.Med.Chem.2014,57,2670-2682),报道以3,4-二氢-1H-2-喹喔啉酮为原料，经亚硝化、还原、Fischer吲哚反应构建含六氢-γ-咔唑四环结构，然后经氰基硼氢化钠还原、酰胺甲基化、酰胺还原、酰胺水解得到消旋的顺式四环母核，然后与卤代酮N-烷基化反应，得到消旋体卢美哌隆，最后经手性HPLC拆分得到目标产物卢美哌隆(Scheme 1,路线一)。该路线原料昂贵，路线长，使用大量潜在的剧毒试剂氰基硼氢化钠作为还原剂，废液对环境有影响，最后的步骤使用手性拆分得到目标产物，产率低，利用率低。路线二以盐酸邻溴苯肼伪原料，经Fisher吲哚反应、硅氢还原、N-酰化反应、钯催化C-N键偶联反应、N-烷基化反应、亚胺水解和酰胺化反应、酰胺烷基化、酰胺还原、烷氧酰胺水解得到四元环母核，然后经手性HPLC制备得到手性的四元环母核，最后与烷基酮N-烷基化反应得到目标产物卢美哌隆。该路线同样路线长，使用大量的还原剂，使用贵金属钯催化偶联，最后使用手性HPLC拆分得到关键母核，同样产率低、产品利用率低(Scheme 1,路线二)。以上路线都不具有工业应用价值。

专利(WO 2008112280)技术路线如Scheme 2所示。同样以2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐为原料合成邻溴六氢-γ-咔唑，接着硅氢化还原、(S)-(+)-扁桃酸成盐拆分得到光学纯的邻溴八氢-γ-咔唑，然后哌啶环N-烷氧羰基化，氢化吲哚环N上烷基化、铜催化Ullman偶联构建四元环，最后硼氢化还原酰胺，得到卢美哌隆关键中间体。