[发明专利]一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法

说明书

本发明涉及一种阿利克仑中间体的连续流微反应合成方法，属于医药制备技术领域。所述制备方法采用连续流微反应器技术对阿利克仑原料药关键中间体进行技术优化，以S‑4‑苄基‑2‑恶唑烷酮和异戊酰氯为起始物料为起始原料，经取代反应、加成反应等反应合成阿利克仑中间体。同时考察了工艺流程中涉及物料摩尔比、反应停留时间、反应温度等因素对收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件。该优化工艺具有收率高、后处理废水少、能耗及人工成本低，项目总成本低，产能提升的特点。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法。

背景技术

阿利克仑(aliskiren)，CAS号：173334-57-1，是由诺华公司开发的一种人肾素非肽类抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，IC50达到纳摩尔。阿利克仑于2007年5月获得美国FDA批准用于治疗高血压。其化学结构式如下式I所示：

如式SM8所示的化合物是阿利克仑的关键中间体，其化学结构式如下所示：

目前已经见诸报道的SM8的制备工艺很多，大都是传统釜式反应器的间歇式工艺。其制备工艺中存在很多挑战，它们的合成路线繁琐，总体收率较低，多个核心中间体的分离纯化需要采用柱色谱或柱层析，而且生产制备工艺过程往往涉及到危险剧毒化学品和高危化学反应，同时还产生很多废水以及副产物，非常容易造成环境污染。

如原研诺华的专利WO2007045420公开如下的合成路线：

该路线使用了氢化和内酰胺环闭合反应，氢化反应使用了Pd/C做催化剂，成品中重金属很难控制。中国专利CN101679213报道如下路线：

该路线所用的试剂四正丙基过钌酸铵(TPAP)，价格昂贵，同时因反应产物为两种主要立体异构体的混合物，从而收率不高。

微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，微通道反应器具有如下优越性：a)通过设置预热装置，使物料在进入反应器前提前升温，进入反应器后即达到反应温度，比釜式反应器节省时间，反应效率提高5倍以上；b)反应装置采用连续流管道，连续流管道通过折流管箱连通，体积缩小至釜式的10％，占地面积和厂房投入大大减少；c)反应管呈螺旋状缠绕，反应物沿着螺旋管形成螺旋状切线运动，使反应物在低流速情况下获得高雷诺数(雷诺数5500)，避免了长时间停留在反应体系中发生副反应；d)进行化学反应时，微通道反应器内的物料是釜式反应器的1％，且微通道反应器能耐4Mpa高压，是釜式的20倍。从两个方面解决了易燃易爆高毒强腐蚀(如NaN₃、双氧水、环戊烯、四氮唑、浓硫酸)反应的危险性问题；e)是一个整体的管道，具有良好的密闭性，没有釜式的各种阀门和法兰连接，实现有害气体二氧化硫和氯化氢零排放，杜绝了环境污染和人身健康损害问题；f)通过在线监测设备如在线气相检测仪和液相在线监测仪实时监测化学反应结果，能在1min内调控反应温度和压力；g)多级进料装置、混合装置、预热装置和反应装置，通过连续流管道相连通，适用于多级反应的持续进行，减少了重复存料、进料的步骤，并能充分利用上一级反应的余热，提高生产效率，能耗降低；h)以水做清洗剂，在高温高压下，水可以高效清除系统中上次反应的物料残留，绿色低碳环保。因此，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。

微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。

本发明开发了一套连续流微反应器，并开发了新的工艺路线，同时将连续流微反应技术应用于阿利克仑的关键中间体化合物SM8的新的制备工艺中，以解决过程中的原料转化率不高、危险性大和造成环境污染等问题。

发明内容