[发明专利]一种（-）-石杉碱甲的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种(‑)‑石杉碱甲的合成方法。该合成方法以1，4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，不仅以较高的收率完成了(‑)‑石杉碱甲的化学合成，而且所得产品的化学纯度和光学纯度高(＞99％)，杂质种类少，仅含有已知的WB0001、WB0002、WB0003、WB0004、WB0005和WB0006中的一种杂质WB0002，并能将杂质WB0002的含量控制在0.005％以下，为(‑)‑石杉碱甲的合成提供了一种新的、更有效的从原料药到(‑)‑石杉碱甲的化学合成方法。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种(-)-石杉碱甲的合成方法。

背景技术

石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱，具有如下结构：

通常用其光学异构体(-)-石杉碱甲作为药物活性成分。(-)-石杉碱甲是一种高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有提高学习、记忆效果的功能，可用于多种神经精神类疾病的治疗。

(-)-石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症(AD)和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。(-)-石杉碱甲制剂有提高学习、记忆效率、修复神经元损伤的功能，主要应用于治疗重症肌无力，精神分裂症，老年痴呆，良性记忆障碍等病症，特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效，对少儿记忆提高有效。

天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一左右，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。

(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法，现有不对称合成技术制备(-)-石杉碱甲均需要用到昂贵的金属钯催化剂，以及与钯形成配位的相关手性配体，由于钯催化剂回收困难，加之手性配体的制备、分离及纯化的成本、难度也非常大，目前这些不对称合成的实验仅能在实验室内小试，不能实现放大生产，更不可能工业化为制药行业提供成本低廉、生产便利的(-)-石杉碱甲样品。

除不对称合成外，专利CN101130520B报道了一种外消旋体拆分制备(-)-石杉碱甲的方法。该方法将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2，3-二苯甲酰 -L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲。在该发明专利中，经拆分后得到(-)-O-甲基石杉碱甲的中间体收率仅为16％。

CN103570621A公开了一种(-)-石杉碱甲的制备，该方法是将化合合成得到的(±)- 石杉碱甲混合物，在适宜条件下与手性酸形成石杉碱甲手性酸盐，该手性酸盐经有机溶剂重结晶，碱游离，得到光学纯的(-)-石杉碱甲。虽然采用该方法得到的(-)-石杉碱甲化学纯度和光学纯度均大于99.5％，满足了制药行业对原料药纯度的要求。但是，通过对多批终产品的杂质谱进行研究发现，终产品中含有多种杂质，其中超过0.005％的杂质结构如下：

可见，上述方法得到的终产品中杂质种类多，分析其原因，这些杂质中有的可能是化学合成得到的(±)-石杉碱甲混合物中带入的，而上述方法的实施又必须依赖于化合合成得到(±)-石杉碱甲混合物。如何提供一种收率高、化学纯度和光学纯度高、杂质种类少的从原料药到(-)-石杉碱甲的合成方法成为技术人员所面临的巨大挑战。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(-)-石杉碱甲的合成方法，该方法不仅收率高，而且所得到的(-)-石杉碱甲的化学纯度和光学纯度高，杂质种类少。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种(-)-石杉碱甲的合成方法，其中，包括如下步骤：