[发明专利]一种（-）-石杉碱甲的合成方法

权利要求书

1.一种(-)-石杉碱甲的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1、在PhMe溶液中，加入化合物1与化合物1a，反应，得到化合物2；

步骤2、在乙醇溶液中，加入化合物2与化合物2a，加热回流反应，得到化合物3；

步骤3、在DMF和水的混合液中，加入化合物3和Na₂S₂O₄，反应，得到化合物4；

步骤4、化合物4在碱性条件下，利用苄基三乙基氯化铵和Ag₂CO₃，与碘甲烷反应，得到化合物5；

步骤5、化合物5在酸性条件下脱去乙二醇保护，得到化合物6；

步骤6、化合物6在MeONa的作用下，与(MeO)₂CO反应，得到化合物7；

步骤7、化合物7在辛可尼丁的作用下与甲基丙烯醛反应，得到化合物8；

步骤8、化合物8先在MsCl和Py的作用下反应，再加入Li₂CO₃和LiBr搅拌，得到化合物9；

步骤9、在有机溶剂中，化合物9在强碱与PPh₃EtBr的作用下反应，得到化合物10的顺反异构体混合物；

步骤10、在甲苯溶液中，将化合物10的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物11；

步骤11、在溶剂中，化合物11在碱的作用下进行水解反应，得到化合物12；

步骤12、将化合物12溶于甲苯溶液中，先在TEA的作用下与DPPA反应，再加入MeOH和MeONa反应，得到化合物13；

步骤13、将化合物13溶于甲苯溶液中，先加入TMSl，再加入EtOH，反应，得到化合物14；

步骤14、化合物14经手性分离得到(-)-石杉碱甲；

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤1中，化合物1和化合物1a的摩尔比为1：1.5～3，反应温度为70～80℃。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤6中，化合物6、MeONa与(MeO)₂CO的摩尔比为1：1～1.5：1.5～2.5，反应温度为85～90℃，反应时间为5～8小时。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤7中，化合物7、辛可尼丁与甲基丙烯醛的摩尔比为1：1～1.5：2～3，反应在室温下进行5～8小时。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤8中，化合物8、MsCl、Py、Li₂CO₃和LiBr的摩尔比为1：1～1.5：0.8～1.2：0.5～1.5：0.5～1.5，反应在温度100～120℃下进行3～5小时，搅拌时间为20～30分钟。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤9中，化合物9和PPh₃EtBr的摩尔比为1：1.8～2.4，反应是在温度20～35℃的条件下反应3～8小时。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤11中，所述溶剂为DSMO的水溶液，所述碱为质量分数为20～30％的KOH水溶液，化合物11的质量与KOH水溶液的体积比为1g：5-6.5ml，水解反应在回流条件下反应15～25小时。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，

步骤12中，化合物12、TEA与DPPA的摩尔比为1：1.1～3.1：1.1～6，与DPPA反应为在85～95℃下反应4～6小时，加入MeOH和MeONa反应为在回流条件下进行1～2小时。