[发明专利]一种放射性核素标记的天冬酰胺酶靶向诊疗一体化药物

说明书

本发明涉及一种放射性核素标记的天冬酰胺酶靶向诊疗一体化药物，属于化学技术领域。本发明提供了Legumain靶向的药物[¹³¹I]Mor‑AAN‑CBT和[¹³¹I]HE‑AAN‑CBT，所述药物具有稳定性高，在PBS缓冲液中孵育24h未见降解，可在Legumain的诱导下完成还原缩合自组装，在Legumain高表达的阳性肿瘤细胞中摄取率高，在Legumain低表达的阴性肿瘤细胞中摄取率低，前体生物相容性好，且所述药物对Legumain高表达的阳性肿瘤细胞细胞毒性高，对Legumain低表达的阴性肿瘤细胞细胞毒性低，对肿瘤具有诊断和治疗作用，以及，安全性高的优势，极具应用前景。

技术领域

本发明涉及一种放射性核素标记的天冬酰胺酶靶向诊疗一体化药物，属于化学技术领域。

背景技术

迄今为止，癌症仍是人类死亡的最常见原因，其有效治疗是目前临床面临的最大挑战之一。核素靶向治疗(TRT)是最近出现的一种肿瘤治疗方法，它利用带有放射性核素的放射性药物经靶向传递汇集在病变组织中，通过放射性核素衰变发出的射线抑制或杀伤病变细胞。目前，TRT在临床实践中已有成功案例，一些放射性药物如[¹³¹I]tositumomab和[¹⁷⁷Lu]DOTA-TATE已被FDA批准用于TRT的临床应用。与外束放射治疗不同，TRT是将放射性标记的载体分子精确定向地传递到病变区域，将致死剂量的放射性核素辐射暴露于肿瘤部位，从而降低对肿瘤组织的损伤。在TRT过程中，可以借助核医学成像技术，利用核素产生的辐射来监测放射性药物在体内的生物分布。在所有临床放射性核素中，¹³¹I因其安全、成本低而被广泛应用于肿瘤核素靶向治疗。它也是一种具有诊断和治疗功能的放射性同位素，可用于SPECT和切伦科夫成像。

延长药物的胞内滞留时间是改善药物治疗效果的关键。但是，许多抗癌药物受细胞膜蛋白介导的单向外排作用影响，使其容易被泵出细胞，很快被肝肾代谢，从而导致药物对肿瘤的治疗效果极其有限。纳米药物的出现解决了这个问题，其EPR效应使药物在肿瘤中具有一个缓慢的清除速度，但纳米药物在肝、脾等器官中非特异性摄取严重，引发较为严重的肝毒性。此外，纳米药物传输效率低，统计发现只有不到～1％的注射剂量到达实体肿瘤。因此，开发一种兼具小分子药物(代谢迅速、输送效率高)和纳米药物(保留时间长)优点的放射性核素标记的天冬酰胺酶靶向治疗药物，对实现癌症的精准治疗具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种Legumain靶向的药物，所述药物具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述药物([¹³¹I]Mor-AAN-CBT)具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述药物([¹³¹I]HE-AAN-CBT)具有如下所示结构：

本发明还提供了一种制备上述药物([¹³¹I]Mor-AAN-CBT)的方法，所述方法为：将前体Mor-AAN-CBT进行[¹³¹I]的放射性标记，得到药物；

所述前体Mor-AAN-CBT的具有如下所示结构：

在本发明的一种实施方式中，所述前体Mor-AAN-CBT的制备方法为：在化合物Compound J-1中加入DCM、TFA和TIPS后进行反应，得到前体Mor-AAN-CBT；

所述化合物Compound J-1具有如下所示结构：