[发明专利]一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法

说明书

本发明提供了一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，包括以下步骤：S1、取温度为65℃‑75℃的处方量注射用水的80％，加入pH调节剂调节pH至5.5‑6.7后，加入渗透压调节剂和0.1‑1％(w/v)的稳定剂，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；S2、加入麦考酚钠，溶解，补充注射用水至全量，搅拌均匀；配制过程中保持充氮；S3、将S2制得的溶液除菌过滤，再次充氮，使溶氧保持在5ppm以下；S4、用安瓿瓶灌装，在安瓿瓶内的剩余空间充氮气；封口，121℃灭菌不低于12分钟。本发明所述的肺部给药的免疫抑制剂的制备方法工艺简便，产品稳定，服用方便。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法。

背景技术

麦考酚酸(MPA)是通过短密青霉菌发酵代谢而形成的，在1896年首次进行分离得出的。药理研究结果显示，MPA是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。MPA对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强，因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，MPA的作用是对钙神经蛋白抑制剂(干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞)的补充。MPA还具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗银屑病、抗炎和抗癌活性。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)。

基于免疫抑制作用开发的麦考酚酸药物制剂已被广泛用于肝、肾、心脏等器官移植后患者的抗排异治疗。

但是，在临床使用过程中，麦考酚酸对胃肠道具有强烈刺激等副作用，即使已通过制备成前体药物吗替麦考酚酯(MMF，麦考酚酸的4-(2-羟乙基)吗啉酯衍生物，制剂商品名CeHCept)，或是制备成肠溶释药形式(麦考酚酸钠盐的肠溶片，商品名Myfortic)，也仍然有不同程度的恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应。

现有技术中，CN103845323A公开了一种麦考酚酸或其盐肠溶制剂的制备方法，其将肠溶材料直接与活性成分混合，加入其余辅料制粒，得到麦考酚酸或其盐的口服肠溶制剂。CN1785176A公开了一种霉酚酸或其类似物的软胶囊及其制备方法，其将霉酚酸(同麦考酚酸)或其衍生物在植物油中混悬分散，制得口服软胶囊。这些都是肠溶药物。

通常情况下，成人口服MPA用于抗排异，一天给药剂量达1.44g(或吗替酚酯2g)，分两次服用，儿童患者可根据体表面积减量服用。与食物同服可能会降低Cmax，故推荐空腹服用。口服给药后，大约30％的MPA在进入血液循环前会被代谢为MPAG。MPAG不具有生物活性，少部分MPAG可通过肝肠循环，在肠道分解为MPA后被吸收，但容易受其他药物或食物影响该部分吸收进程。

由于吸收效果效果易受食物影响，生物利用度低，需要大剂量服药，除胃肠道反应外，又加重了肝肾负担。

开发成胃肠外给药制剂可以减少给药剂量、降低不良反应或者吸收干扰作用，注射用MMF已被批准上市。由于器官移植患者，需要常年甚至终身服用抗排异药，口服给药不良反应发生率高，注射给药在诊疗室中开展会造成不便，且注射的疼痛感往往会使患者(特别是儿童)抵触治疗而停药，导致抗排异治疗失败，严重影响术后存活率。

因此，开发新的给药方式的制剂具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的在于公开一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，该免疫制剂含有麦考酚钠，其以液体形式稳定存在，后以雾状吸入给药，从肺部直接吸收入血液发挥全身作用，减少胃肠道直接刺激，提高了患者依从性。该制备方法具有工艺简便，产品稳定，服用方便的特点。

为实现上述目的，本发明提供了一种肺部给药的免疫抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、取温度为65℃-75℃的处方量注射用水的80％，加入pH调节剂调节pH至5.5-6.7后，加入渗透压调节剂和0.1-1％(w/v)的稳定剂，搅拌溶解；配制过程中保持充氮；