[发明专利]一种合成他唑巴坦中间体的方法

说明书

本发明公开了一种合成他唑巴坦中间体的方法。该方法以乙腈为溶剂，将(2S,5R)‑3,3‑二甲基‑7‑氧‑4‑硫杂‑1‑氮杂双环[3.2.0]庚烷‑2‑羧酸二苯甲酯‑4‑氧化物、1H‑1,2,3‑三氮唑、三乙基氯硅烷和碳酸钾加入反应容器，一锅法加热回流反应，生成唑巴坦中间体。该方法采用一锅法合成，在制备2‑(三乙基硅基)‑1,2,3‑三氮唑同时进行他唑巴坦中间体合成反应，简化了生产步骤；使用乙腈作为反应溶剂，提高了转化率，降低了对环境危害；使用三乙基氯硅烷，所得2‑(三乙基硅基)‑1,2,3‑三氮唑空间位阻较2‑(三甲基硅基)‑1,2,3‑三氮唑大，选择性好，收率高。

技术领域

本发明涉及一种合成他唑巴坦中间体——(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯的方法，属于医药技术领域。

背景技术

他唑巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时,产生明显的协同作用,广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等。目前，他唑巴坦的主要合成路线如路线1所示，共计11个步骤，前4步收率65％，总收率不到20％。路线2以2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑为关键物料，共计8个步骤，总收率25％～30％。路线2较路线1反应步骤少、收率高，适用于工业化生产，具有广阔应用前景。目前，需要先制备分离出2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑，再用于他唑巴坦合成。

2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑与2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑均是合成新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要物料。由于2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑空间位阻较2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑大，在他唑巴坦合成过程中选择性好，因此2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑应用前景更广阔。

2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑，分子式：C₈H₁₇N₃Si，分子量：183.3，结构式如下所示。

发明内容

本发明提供了一种合成他唑巴坦中间体的方法。该方法采用一锅法合成，在制备2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑同时进行他唑巴坦中间体(化合物4)合成反应，简化了生产步骤；使用乙腈作为反应溶剂，提高了转化率，降低了对环境危害；使用三乙基氯硅烷，所得2-(三乙基硅基)-1,2,3-三氮唑空间位阻较2-(三甲基硅基)-1,2,3-三氮唑大，选择性好，收率高。

本发明的技术方案是：一种合成他唑巴坦中间体的方法，其特征是，以乙腈为溶剂，将(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯-4-氧化物(化合物1)、1H-1,2,3-三氮唑、三乙基氯硅烷和碳酸钾加入反应容器，一锅法加热回流反应，生成唑巴坦中间体(化合物4)。

反应方程式如下：

具体包括以下步骤：

(1)将1H-1,2,3-三氮唑、(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯-4-氧化物(化合物1)和乙腈投入反应釜中；

(2)降温至10℃以下，搅拌下，缓慢滴加三乙基氯硅烷；

(3)待三乙基氯硅烷滴毕，缓慢投入碳酸钾；

(4)搅拌回流(90～100℃)反应，反应完毕，过滤，即得他唑巴坦中间体——(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯的反应料液。