[发明专利]一种阿加曲班注射液及其制备方法

说明书

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种阿加曲班注射液及其制备方法。本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法，通过控制注射用水、无水乙醇和甘油的加入顺序、控制阿加曲班的溶解温度、同时控制阿加曲班药液的溶解氧以及灌装容器的顶空残氧量，在无需额外加入稳定剂或pH调节剂的条件下，有效保证了灭菌前后pH值无变化，有效提高了阿加曲班注射液的稳定性，且经过加速稳定性试验证明，本发明制备的阿加曲班注射液在加速试验条件下，其性状、pH值与含量稳定，有效降低了存储过程中杂质含量的增加，有助于提高阿加曲班注射液的疗效和用药安全。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法。

背景技术

阿加曲班，英文名Argatroban，为一种由精氨酸衍生而得的化学合成药物，化学通用名：(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸·水合物，分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O。阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂，能够可逆地与凝血酶活性位点结合，用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗，于1990年在日本上市，2000年美国获准上市，2002年在中国上市。

目前现有原研品种诺保思泰在灭菌前后pH值变化较大，导致储存过程中药物稳定性显著下降，杂质含量明显增加，大大增加了临床使用的风险。为了解决这一问题，有部分工艺在阿加曲班注射液中加入缓冲盐或稳定剂以稳定pH，但是依然不能使阿加曲班注射液达到较高的稳定性，且额外加入缓冲液还会增加用药风险和生产难度。因此，在保证主药溶解充分的前提下，使制备工艺中维持体系稳定的pH值是目前制备阿加曲班注射液急需解决的问题。因此，有必要研发一种新的可提高阿加曲班注射液的稳定性，且不需要稳定剂或pH调节剂等辅料的制备方法，这对提高阿加曲班注射液的用药安全具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有的阿加曲班注射液存在的稳定性较差以及含有较多辅料的问题，本发明提供一种阿加曲班注射液及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

一种阿加曲班注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，向配制罐中加入配制总体积量10％-30％的注射用水，充入氮气排净配制罐内的空气，依次加入处方量的甘油和无水乙醇，搅拌均匀，得溶剂；将所述溶剂升温至30℃-60℃，加入处方量的阿加曲班，搅拌溶解，补加注射用水至配制总量，得阿加曲班药液；

步骤b，向所述阿加曲班药液中充入氮气至其中溶解氧含量低于0.8mg/L时，经过孔径依次减小的多级滤芯过滤，充氮灌装，控制灌装后灌装容器的顶空残氧量小于8％，灭菌，得所述阿加曲班注射液。

相对于现有技术，本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法，通过控制注射用水、无水乙醇和甘油的加入顺序、控制阿加曲班的溶解温度、同时控制阿加曲班药液的溶解氧以及灌装容器的顶空残氧量，在无需额外加入稳定剂或pH调节剂的条件下，有效保证了灭菌前后pH值无变化，有效提高了阿加曲班注射液的稳定性，且经过加速稳定性试验证明，本发明制备的阿加曲班注射液在加速试验条件下，其性状、pH值与含量稳定，有效降低了存储过程中杂质含量的增加，有助于提高阿加曲班注射液的疗效和用药安全。

本发明提供的阿加曲班注射液的制备方法工艺操作简单，仅需控制各辅料的加入顺序以及溶解温度等工艺参数，无需额外加入稳定剂或pH调节剂，降低了辅料带来的不利影响，也避免了辅料带来的用药安全问题，同时本发明采用终端灭菌的方法，在制备过程中不采用活性炭，大大提高了产品临床用药的安全性，降低了生产成本，具有广阔的应用前景。

优选的，步骤a中，排净配制罐内空气的具体步骤为：向注射用水中通入氮气至配制罐的压力为0.08MPa-0.12MPa，保压2min-10min后，泄压，重复上述操作2-4次，使配制罐中充满氮气。