[发明专利]瘤内注射变异胶原酶治疗癌症的方法

说明书

本发明涉及瘤内注射变异胶原酶治疗癌症的方法。本发明提供了一种治疗癌症的方法，其特征在于，在患有癌症的个体的肿瘤内注射包含变异胶原酶的组合物，以减少肿瘤微环境的细胞外基质内的胶原蛋白的丰度。利用本发明的方法，可降低肿瘤的僵硬度和体积以及协助免疫细胞的浸润，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的浸润增加。当与免疫检查点阻断疗法、靶向疗法和化学疗法相结合时，本发明提供的变异胶原酶注射剂具有协同的抗肿瘤活性。

优先权和相关申请

本申请要求2020年12月29日提交的名称为“瘤内注射胶原酶治疗癌症的方法”的中国专利申请202011596224.5的优先权，该申请包括附录在内的全部内容作为参考并入本申请。

技术领域

本发明属于生物药品的癌症治疗方法应用领域，具体涉及瘤内注射变异胶原酶治疗癌症的方法。

背景技术

癌症是现今世界上公共卫生的棘手问题之一，2018年大约有1800万癌症患者，960万人死于癌症，也就是每六人中有一人死于癌症^[1,2]。世界卫生组织预测，到2040年，全世界将有2940万癌症患者^[1]。为了治疗癌症，找到有效的癌症治疗方法成为了重要任务。黑色素瘤、胰腺癌和胆管癌这一类以肿瘤纤维化为特征的疾病值得注意，因为其肿瘤微环境的纤维化，为免疫细胞或药物的作用带来了更多困难。2020年，全球有大约32万黑色素瘤患者、50 万胰腺癌患者，并且胰腺癌也成为了第七高死亡人数的癌症，约47万人^[3,4]。

如今，治疗癌症的方法主要分为：手术切除、放射疗法、抗癌药物疗法 (化学疗法)以及免疫阻断抑制剂联合疗法。然而基于肿瘤的特性，让靶向药物有效的到达肿瘤细胞并产生作用成为了难题。肿瘤的细胞外基质，如胶原蛋白和透明质酸，会促进肿瘤的增长和转移，成为天然的药物扩散屏障，阻断淋巴细胞和靶向药物的浸润^[5,6]。例如，胶原蛋白参与癌组织的纤维化，并且在胶原蛋白充足的区域，纤连蛋白、透明质酸、层粘连蛋白和基质金属蛋白酶与胶原蛋白作用影响癌细胞。又如，透明质酸是一种糖胺聚糖，它聚集在肿瘤细胞表面及其周围空间。在免疫细胞向肿瘤的行进中，透明质酸构成了一道屏障，并压迫血管、阻碍化疗的进行。因此对于纤维化的、硬质的肿瘤，现有的抗肿瘤疗法也并不能很好的发挥作用，近几年来，大家在积极的找寻能够协助治疗的通路。

实体瘤的结构复杂，既包含了肿瘤细胞，也包含了脉管系统、细胞外基质、基质细胞和免疫细胞。其中，肿瘤微环境占肿瘤块的较大部分，细胞外基质是肿瘤微环境中最丰富的成分，而胶原蛋白和透明质酸又在细胞外基质中最丰富^[6]。有研究发现肿瘤微环境出现细胞外基质和间质成分改变，是可能影响治疗效果和导致组织僵硬的因素，也提出肿瘤的硬度与富含胶原蛋白和成纤维细胞的肿瘤体积正相关，进一步分析也发现胶原蛋白的密度与肿瘤的硬度呈正相关，但透明质酸的密度与肿瘤的硬度并未显著相关^[6,7]。在实体瘤中，细胞外基质的作用与在正常器官内有所不同，瘤内信号传导、转运机制、新陈代谢、氧合作用和免疫原性都受到细胞外基质的影响。也有研究提出，胶原蛋白不仅构成肿瘤微环境的支架，而且能够影响肿瘤微环境，参与到了肿瘤进展的过程^[8]。