[发明专利]一种恩格列净中间体的高效制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩格列净中间体化合物的制备方法。本发明以2‑氯‑5‑碘溴苄、(S)‑3‑(4‑溴苯氧基)四氢呋喃为起始物料在镁、2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物催化的作用下反应得恩格列净中间体化合物(S)‑3‑(4‑(2‑氯‑5‑碘苯基)苯氧基)四氢呋喃。该工艺可解决正丁基锂的使用，整个合成路线短，操作简单，更适合工业大生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩格列净中间体的高效制备方法。

背景技术

恩格列净(empagliflozin)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[4-[(S)-四氢呋喃-3-基氧基]苄基]-4-氯苯基]-6-羟甲基环氧己烷-3,4,5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发，2014年5月首次被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，它是以不依赖胰岛素分泌和胰岛素作用的机制有效地降低血糖，改善胰岛素敏感性及胰岛β细胞的功能，是首个可降低心血管疾病风险、心脏病及中风的SGLT2类降血糖药物，分子量：450.91，CAS登记号:864070-44-0，结构式如下：

对恩格列净逆合成分析可知，其主要有糖基和侧链构成，对于侧链合成目前报道的方法有以下几种：

方法一：中国专利申请CN105399735以5-碘-2-氯苯甲酸1为原料，在DMF催化下，与草酰氯发生反应得到化合物2，化合物2与氟化苯在路易斯酸三氯化铝参与下发生付克酰基化反应得到化合物4，化合物4在强碱叔丁醇钾作用下，与(S)-3-羟基四氢呋喃发生SN2亲核取代反应，得到化合物6，化合物6经硼氢化钠-三氯化铝体系还原得到侧链化合物I，合成路线如下：

该路线步骤长收率低，用到了毒性较大的草酰氯，不适合工业大生产。

方法二：中国专利CN108178751报道，以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物8，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物10，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃：

此路线虽然起始物料廉价，但是过早的接入了(S)-3-羟基四氢呋喃，导致其在后续反应中容易消旋，且反应用到了重氮化不易操作，后处理比较繁琐。

方法三：中国专利申请CN110683998以对甲氧基苄氯和对碘苯胺为原料，在路易斯酸催化下经取代反应，得到化合物12所示的化合物4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯胺，化合物12经重氮化及桑德迈尔反应，得化合物13即1-氯-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯，化合物13经三溴化硼脱甲基反应，得化合物14即4-(2-氯-5-碘苯基)苯，4-(2-氯-5-碘苯基)苯与(S)-3-对甲苯磺酰氧基四氢呋喃缩合反应得目标产物：

此法虽然将接入(S)-3-羟基四氢呋喃放入工艺后面，但该工艺用到了重氮化反应和三溴化硼等试剂不利于工业化生产。

鉴于目前制备恩格列净侧链(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃存在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的路线是目前需要解决的问题。

发明内容

为克服现有技术的缺陷，为了解决制备恩格列净侧链(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃的反应需要危险化学品正丁基锂及反应步骤长、收率低的问题，为获得更适合工业化生产的工艺，本发明提供了一种新的制备恩格列净中间体化合物(S)-3-(4-(2-氯-5-碘苯基)苯氧基)四氢呋喃方法，该方法所制得的目标产品具有较高的纯度以及收率，并且反应条件温和，操作过程简便，生产成本更低的特点。

本发明的具体技术内容如下：