[发明专利]一种抗酶解胶原蛋白复合物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗酶解胶原蛋白复合物及其应用，所述抗酶解胶原蛋白复合物由携带一种或多种胶原酶抑制剂的高分子微球及胶原蛋白组成，所述高分子微球及胶原蛋白的质量比为1:20～20:1，抗酶解胶原蛋白复合物可依需求进行交联。本发明通过高分子微球携带并缓释胶原酶抑制剂，从而减低局部环境中胶原酶活性，进而降低胶原蛋白制品在组织中分解速率并延长其作用时间，可以减少胶原蛋白制品更换使用频次，降低胶原蛋白制品使用成本。

技术领域

本发明具体涉及一种抗酶解胶原蛋白复合物及其应用，此复合物是由携带一种或多种胶 原酶抑制剂的高分子微球及胶原蛋白所组成，胶原酶抑制剂可延长胶原蛋白在人体存在时间， 达成长效功能，具有高度医疗应用价值。

背景技术

胶原蛋白(collagen)是人体中主要的蛋白质分子之一，约占人体蛋白质总量的1/3；胶 原蛋白也是细胞外基质的主要组成分，赋予不同组织的机械强度、结构与形状等结构特性。 在目前已发现的28型胶原蛋白中，以第Ⅰ型胶原蛋白含量最高，其次是第Ⅲ型和第Ⅱ型胶原 蛋白。以第Ⅰ型胶原蛋白为例，其基本单元为原胶原(tropocollagen)分子(见附图2)，每个 原胶原分子由三条α-链(αchains)构成，α-链为α螺旋构型的多肽分子，三条α-链以平行、右 旋形式相互缠绕形成原胶原分子的三股螺旋结构，原胶原蛋白分子间会以氨基端和羧基端的 端肽部位形成分子间键结交联(intermolecular crosslinking)，构成胶原蛋白纤维(collagen fibril)，胶原蛋白纤维是细胞间质中关键的结构性支撑基础(见附图1)。由于年纪增长、损 伤或特定疾病原因，会导致组织内胶原蛋白含量降低，继而产生皮肤皱纹、伤口不易愈合等 问题；因而，补充外源性胶原蛋白是临床上常用作为填补皱纹、促进伤口愈合或组织修复的 医疗策略之一。

与人类组织相似，胶原蛋白也是动物组织中含量最高的蛋白质组成，外源性胶原蛋白常 提取自牛、马、猪、禽类甚至是鱼类的皮肤、肌腱、骨骼或是鳞片。胶原蛋白是目前常见的 天然生医材料，其材料特性包括高度组织兼容性、可降解性、可修饰性、取得容易等优点， 因而，动物源胶原蛋白常运用于制备不同医疗制品，包括敷料产品、美容注射产品、软组织 缺损修复产品、药物载体、细胞治疗载体和组织工程基质产品等。

动物源胶原蛋白生医材料的缺点是，为增加提取效率并降低不同物种来源胶原蛋白的免 疫原性(immunogenicity)，常会将免疫原性较高的氨基端和羧基端肽(N-and C-terminal telopeptides)去除，形成去端肽胶原蛋白(atelocollagen)(见附图3)；去端肽结果造成 胶原蛋白纤维分子间键结的瓦解，大幅破坏其纤维结构与机械强度，也会增加在体内的分解 速率。一般多以物理性、化学性或生物性交联工艺进行去端肽胶原蛋白改质，以期增强其机 械强度并降低体内分解速率。一般交联后的去端肽胶原蛋白在植入体内后维持时间最长介于 6～9个月，临床使用上只能靠增加使用频次来维持效果，因此，若能延长胶原蛋白在体内的 维持时间，将有助于减少使用频次，降低使用成本，使胶原蛋白生医材料有机会更广泛使用。