[发明专利]一种地屈孕酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种地屈孕酮的制备方法。本发明中制备方法包括如下步骤：将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C‑10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式Ⅱ所示的化合物；将所述式Ⅱ所示的化合物经过生物发酵，得到式Ⅲ所示的化合物；在质子酸条件下，经反应将所述式Ⅲ所示的化合物7,8位双键移位到6,7位，得到式Ⅳ所示的化合物；将所述式Ⅳ所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，然后醛基进行烯胺化反应，最后C‑20位氧化为羰基，即得到式Ⅶ所示的地屈孕酮；本发明具有收率高、反应条件温和的特点，具有良好的应用前景；

技术领域

本申请涉及医药合成技术领域，具体涉及一种地屈孕酮的制备方法。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5，地屈孕酮的化学式如下：

地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1-21)如下，在下文中记为C-1位、C-2位等。

地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。

目前已知的一条合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成C-10α构型中间体，然后经过羟基氧化、双键臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。

发明内容

本发明提供一种地屈孕酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式Ⅱ所示的化合物；

式Ⅰ和式Ⅱ中，表示化学键为单键或双键，R选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；

(2)将所述式Ⅱ所示的化合物经过生物发酵，得到式Ⅲ所示的化合物；

(3)在质子酸条件下，经反应将所述式Ⅲ所示的化合物7,8位双键移位到6,7位，得到式Ⅳ所示的化合物；

(4)将所述式Ⅳ所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式Ⅴ所示的化合物；

(5)将所述式Ⅴ所示的化合物的醛基进行烯胺化反应，得到式Ⅵ所示的化合物；

(6)将所述式Ⅵ所示的化合物的C-20位氧化为羰基，得到式Ⅶ所示的地屈孕酮；

在上述的方法中，所述光化学转化的过程如下：紫外光下开环，波长为270～295nm；然后经紫外光照射闭环，波长范围为300～350nm；

所述光化学转化采用的光源为紫外灯，采用的所述紫外灯具体可为紫外线高压汞灯或LED紫外灯；

当采用紫外线高压汞灯时，在所述光化学转化的反应器和光源之间设置容纳有滤光液的装置，使所述光源产生的光线透过滤光液，将光线滤光，再照射到反应器内；

所述滤光液为铜盐溶液。