[发明专利]一种地屈孕酮的制备方法

权利要求书

1.一种地屈孕酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C-10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式Ⅱ所示的化合物；

式Ⅰ和式Ⅱ中，表示化学键为单键或双键，R选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；

(2)将所述式Ⅱ所示的化合物经过生物发酵，得到式Ⅲ所示的化合物；

(3)在质子酸条件下，将所述式Ⅲ所示的化合物7,8位双键移位到6,7位，得到式Ⅳ所示的化合物；

(4)将所述式Ⅳ所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式Ⅴ所示的化合物

(5)将所述式Ⅴ所示的化合物的醛基进行烯胺化反应，得到式Ⅵ所示的化合物

(6)将所述式Ⅵ所示的化合物的C-20位氧化为羰基，得到式Ⅶ所示的地屈孕酮；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述光化学转化采用的光源为紫外线高压汞灯或LED紫外灯；

当采用紫外线高压汞灯时，在所述光化学转化的反应器和光源之间设置容纳有滤光液的装置，使所述光源产生的光线透过滤光液，将光线滤光，再照射到反应器内；

所述滤光液为铜盐溶液。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述光化学转化开环阶段滤光液中铜盐浓度为0.5～1wt％，闭环阶段滤光液中铜盐浓度为1.5～2wt％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述生物发酵采用的菌属为分枝杆菌属；

所述分枝杆菌属的具体菌种为分枝杆菌Mycobacterium sp.NRRL B-3683。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述生物发酵包括：将菌种经过斜面培养和种子培养后，分离出菌体，然后对式Ⅱ所示的化合物进行静息细胞生物转化，得到式Ⅲ所示的化合物；

所述静息细胞生物的转化条件如下：温度为25～35℃，转速为250～350rpm，溶氧饱和度为5％～10％，时间为96～180h。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示的化合物在进行所述静息细胞生物转化时，在体系中加入增溶剂；

所述式Ⅱ所示的化合物与所述增溶剂的质量比为10～40:100；

所述增溶剂包括羟丙基β环糊精。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于：所述质子酸选自HCl或HBr；

所述质子酸采用质子酸的醇溶液形式添加；所述醇选自乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇中的至少一种。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示的化合物的质量与所述质子酸的醇溶液的体积比为1g：10mL～15mL；其中，所述质子酸的醇溶液中水的质量百分含量为0～0.2％，所述质子酸的醇溶液中质子酸的质量百分含量为25％～40％。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(3)中还包括在反应的体系中添加抗氧化剂的步骤；

所述抗氧化剂与所述式Ⅲ所示的化合物的质量比为0.8～1.2：100；

所述抗氧化剂包括抗坏血酸钠和/或TBHQ。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示的化合物包括如下结构式：

所示式Ⅱ所示的化合物包括如下结构式：