[发明专利]一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法，以2,3,4‑三氟苯胺为原料经过成环、取代、水解、酰化、缩合等反应制备盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星，为盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星杂质的外标法定量检测提供了杂质对照品，且通过本方法合成的盐酸洛美沙星杂质三氟苯胺洛美沙星收率高，纯度高，提高了原料药中三氟苯胺洛美沙星杂质检测的准确度。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体的是涉及一种盐酸洛美沙星杂质及其制备方法。

背景技术

喹诺酮类药物是一类合成抗菌药，作用机理为以细菌的脱氧核糖核酸旋转酶为靶点，抑制细菌DNA的复制与转录，从而达到抗菌的效果。盐酸洛美沙星为第三代氟喹诺酮类药物，1985年由日本的北陆公司研制而成，是一种二氟喹诺酸，其抗菌谱广，抗菌作用强，广泛用于很多感染性疾病的治疗。盐酸洛美沙星口服吸收效果好，对革兰氏阴性菌具有强大的抗菌作用，对于繁殖期、静止期均具有迅速的杀菌作用。

药物中含有的微量杂质一直是公认的影响药物品质的重要一环，目前由于药品安全性被社会媒体以及大众日益关注，所以在药品的质量控制中对药物中的杂质进行分析研究非常重要，高纯度杂质标准品成为药物研究中不可或缺的一环。三氟苯胺洛美沙星(化合物Ⅰ)化学名称为1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(2,3,4-三氟苯基)-酰胺(以下简称三氟苯胺洛美沙星)，其结构如式下所示：

三氟苯胺洛美沙星是盐酸洛美沙星的主要杂质之一，其在盐酸洛美沙星中含量越小越好，为了客观评价盐酸洛美沙星原料药中三氟苯胺洛美沙星的含量，必须有三氟苯胺洛美沙星对照品，用以与盐酸洛美沙星对照检验，以检测盐酸洛美沙星中三氟苯胺洛美沙星的量，从而判断盐酸洛美沙星质量是否符合标准要求，最大限度地减少药物中杂质对人体的危害。因此需制备高纯度的三氟苯胺洛美沙星。目前关于该化合物的合成无相关内容。

发明内容

为解决现有技术的不足，提供一种盐酸洛美沙星杂质，具有以下结构式：

一种盐酸洛美沙星杂质的制备方法，以2,3,4-三氟苯胺为原料，经成环、取代、水解、酰化、缩合反应得到盐酸洛美沙星杂质，合成路线如下：

且包括如下步骤：

S1:以2,3,4-三氟苯胺为原料Ⅰ与EMME经缩合反应，得到化合物Ⅱ；

S2:加入化合物Ⅱ及DMF，再加入溴乙烷，经取代，得到化合物Ⅲ；

S3:加入化合物Ⅲ及冰醋酸、盐酸，经水解,得到化合物Ⅳ；

S4:加入化合物Ⅳ及DMF、HATU、三乙胺、原料Ⅰ，经酰化，得到化合物Ⅴ；

S5:加入化合物Ⅴ及DMF、2-甲基哌嗪，经缩合，得化合物Ⅰ。

优选的，所述S1中2,3,4-三氟苯胺与EMME投料比为1:1，发生缩合反应时反应温度为110～120℃。

优选的，所述S2中反应温度为110～120℃，冰醋酸与盐酸的体积比为3～4:1。

优选的，所述S3中反应温度为100～105℃。

优选的，所述S4中反应温度为20～30℃，三乙胺与原料Ⅰ的质量比为 1～1.5:1～1.5。

优选的，所述S5中反应温度为100～120℃。

有益效果：