[发明专利]FAK/PLK1双靶标的喹唑啉衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了FAK/PLK1双靶标的喹唑啉衍生物及其制备方法和用途，涉及含喹唑啉骨架的FAK/PLK1双靶标抑制剂。FAK/PLK1双靶标的喹唑啉衍生物，其结构式如式I所示。本发明的FAK/PLK1双靶标喹唑啉衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，适合工业化生产，是一类具有巨大潜力的药品。

技术领域

本发明涉及含喹唑啉骨架的FAK/PLK1双靶标抑制剂，具体涉及FAK/PLK1双靶标的喹唑啉衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

喹唑啉类化合物作为一个含氨杂环类小分子化合物，具有多种生物活性，特别是在抗肿瘤活性方面。

PLK1(Polo-like Kinase 1)属于Polo样激酶家族，是一类广泛存在于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶。PLK1在多种肿瘤类型中高表达，是肿瘤的生物标志物和肿瘤治疗靶点。PLK1与一些重要的肿瘤相关蛋白相互作用并调节其功能，进而影响肿瘤的恶性行为，如肿瘤的增殖及侵袭转移等，所以与肿瘤的预后不良密切相关。目前已报道了PLK1调控网络中下游信号通路及上游调控。PLK1有望成为肿瘤免疫治疗的有效靶点。

黏着斑激酶(Focal adhesion kinase，FAK)在黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，并且其表达水平与肿瘤的增殖、侵袭、迁移等密切相关，已被认为是能够抑制恶性肿瘤转移的潜在治疗性靶标。FAK激酶抑制剂在肿瘤治疗中已获得一定进展，但在抑制肿瘤转移方面的效果并不是太好，到目前为止，还没有FAK抑制剂被批准上市。总的来说，如果能够开发新型抑制剂，在抑制FAK活性的同时能够阻断FAK介导的相关信号通路或具有其他代偿信号通路，能够与FAK信号通路优势互补，极有可能克服针对FAK靶标的肿瘤细胞转移难题。

公开号为CN1481370A的申请专利公开了喹唑啉衍生物，含该化合物的药物组合物，其用途及其制备方法，其发明是关于通式(1)的喹唑啉衍生物，其互变异构体，立体异构体及其盐，特别是其与无机或有机的酸或碱所形成的生理上可接受的盐，其中化合物是有有价值药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，其发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病及肺与呼吸道疾病上的用途，及其制备方法。

公开号为CN101619043A的申请专利公开了喹唑啉衍生物及其医药用途，其提供了一种喹唑啉衍生物及其医药用途，具体地说涉及一种可以治疗肿瘤的表皮生长因子受体(Epidermal GrowthFactor Receptor，EGFR)活性抑制剂。其发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或前药与EGFR接触，可以有效地抑制该受体的活性，也可用于制备抑制EGFR活性的药物。因此，治疗有效量的一种或几种其发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于治疗由于EGFR的过度表达或过度增活所引起的肿瘤。

目前，开发高活性、高成药性的新型FAK/PLK1双靶点抑制剂还未见报道。

发明内容

本发明针对当前恶性肿瘤转移的难题，基于FAK抑制肿瘤转移产生机制的研究成果，提出筛选FAK/PLK1双靶点小分子抑制剂作为新的解决方案。FAK和PLK1抑制剂可以优势互补，能够协同发挥抗肿瘤作用，双靶点抑制剂的开发具有单靶点药物所不具有的治疗上的优势。

目前已经报道，FAK在卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、脑癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、食管癌、结肠癌、鳞状喉细胞癌多种恶性肿瘤中高表达，并且其表达水平与肿瘤的增殖、侵袭、迁移等密切相关，并形成相关的疾病；PLK1在乳腺癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、头颈鳞状细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳头腺癌多种恶性肿瘤中高表达，并且其表达水平与肿瘤的增殖、侵袭、迁移等密切相关，并形成相关的疾病。FAK和PLK1已被认为能够抑制恶性肿瘤转移的潜在治疗性靶标。