[发明专利]一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法

说明书

本发明提出了一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域。首先，制备带有双键的可X射线显影的分子，所述分子由含氨基或羟基的碘苯类衍生物与丙烯酸酐反应得到；进一步，制备聚乙烯醇载药栓塞微球中间体；最后，制备可X射线显影的载药栓塞微球。本发明所制得的可X射线显影的载药栓塞微球，兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法。

背景技术

经导管栓塞术是一种针对富血性器官肿瘤的治疗手段，它是利用微导管将栓塞材料有控制性地注入到病变地供血血管内，使之发生闭塞中断血供，从而达到控制出血、治疗血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。在经导管栓塞术中，医生利用数字减影血管造影术(DSA)对病灶造影诊断，并经导管注入造影剂和栓塞材料进行治疗。现在国内已上市的高分子栓塞材料，在使用时均需与显影剂混合使用。显影剂也称为造影剂或对比剂，是一种X光无法穿透的物质，使用显影剂可让体内器官在X光检查时能看得更清楚。

目前对病灶部位进行的栓塞治疗中，载药栓塞微球是一种常见的栓塞载体，它的优势包括了对特定组织器官的靶向性高、栓塞性好、可与化疗药结合以及可缓释药物等。此外载药栓塞微球具有良好的伸缩性和弹性，亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持局部有效药物浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应。然而在目前常用的载药栓塞微球是非X射线显影的，在手术中需要添加显影剂，从而帮助医生间接观察栓塞治疗的效果。这些造影过程中添加的显影剂很快随血液经肾脏代谢出体外；术后复查时，不能用X光、CT等进行随访观察，故需再次进行血管造影，既增加了对病人身体的损害，也增加了病人的手术费用。

中国专利CN 108686259B公开了一种用于血管内栓塞X线下可显影的载药微球，该微球的组成材料为聚乙烯醇和聚丙烯酸，内部含有钡沉淀。由于钡属于高密度金属元素，使含有钡沉淀的微球具有不透X射线的特点。但钡沉淀被物理包埋于微球内部，在血管中有可能游离渗出，影响栓塞剂的安全性。

中国专利CN 105517580A公开了一种制备可成像栓塞微球的方法，通过碘化化合物亲核攻击激活预成形的水凝胶珠粒，从而将含碘化合物连接到微球上。但该方法操作步骤繁琐，微球制备过程需要较长的反应时间(大于24h)，反应条件较为苛刻。

中国专利CN 105517581B公开了一种聚合物微球在甲烷磺酸催化下与特定的具有缩醛基团的碘苯类化合物在高温条件下进行表面化学修饰，制备的微球在X射线下可显影。但该技术使用的X射线显影分子合成较为复杂，并且合成可X射线显影微球的效率较低。

中国专利CN 107050501B中使用含有烷基烯酸衍生物结构的单碘至多碘取代的苯烷基缩醛或苯烷基羧酸作为交联剂，将多羟基聚合物聚合成可视化栓塞微球。但该方法制备交联剂的产率很低，且由于苯环的位阻效应导致交联剂与聚合物链反应程度很低，最后得到的可视化栓塞微球显影分子含量很低。

发明内容

本发明的目的在于提出一种可X射线显影分子、载药栓塞微球及其制备方法，该微球兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，无需先合成微球，可直接得到X射线可显影载药微球，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。

本发明的技术方案是这样实现的：

本发明提供一种可X射线显影的分子，具有如下式Ⅰ所示结构：

其中，R₁＝O或NH；R₂为碘取代的碘苯类衍生物，选自如下之一的结构：