[发明专利]一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性N‑Boc‑反式‑1,2‑环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。以7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷为原料与二羰基二叔丁酯在碱性条件下反应生成N‑Boc‑7‑氮杂双环[4.1.0]庚烷2；接着与氨水在高温高压下开环得到N‑Boc‑反式‑1,2‑环己二胺3；采用(S)‑3‑环己烯甲酸成盐拆分，游离得到N‑Boc‑(1S,2S)‑1,2‑环己二胺。该方法反应操作简便，步骤相对简单，且拆分剂可回收套用，具备潜在的工业化放大前景。

技术领域

本发明涉及一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

反式-1,2-环己二胺具有C2对称性，作为杂环的结构对称的手性有机胺，广泛应用于医药领域，是重要的医药中间体，对于化学链接起到重要作用，其手性化合物已被证明可以结合生物学上重要的分子。

N-Boc-反式-1,2-环己二胺很好的解决了其中一个氨基基团反应选择问题。N-Boc-反式-1,2-环己二胺具体还分为N-Boc-1S,2S-1,2-环己二胺和N-Boc-1R,2R-1,2-环己二胺。其中N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺也可应用于合成位阻型抗肿瘤铂(II)配合物，N-Boc-反式-1,2-环己二胺可与过渡金属中心配位形成相应配体。

目前，该类化合物的合成方法，通过对现有公开专利和文献检索，WO2019/180628A1、Synlett,2017,28,1278、J.Chem.Soc.,Dalton Trans.,2001,2188、Eur.J.Org.Chem.,2018,2018,99多数采用大过量(1S,2S)-1,2-环己二胺/(1R,2R)-1,2-环己二胺与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下合成。文献报道用该方法收率高达53.6-94％，但收率是以二碳酸二叔丁酯的摩尔当量计算。显然这样不利于昂贵原料(1R,2R)-1,2-环己二胺或(1S,2S)-1,2-环己二胺的充分反应。

因而有必要对N-Boc-反式-1,2-环己二胺的工艺进行深入的研究，避免二碳酸二叔丁酯与二氨基反应，从而规避选择性问题，从源头进行研究，提供使一种原料易得、反应收率高、可稳定生产的反应路线，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法。以7-氮杂双环[4.1.0]庚烷为原料与二羰基二叔丁酯在碱性条件下反应生成N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2；接着与氨水在高温高压下开环得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺3；采用(S)-3-环己烯甲酸成盐拆分，游离得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺。该方法反应操作简便，步骤相对简单，且拆分剂可回收套用，具备潜在的工业化放大前景。

本发明所述一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法，包括如下步骤：

第一步：将7-氮杂双环[4.1.0]庚烷与二碳酸二叔丁酯，在二氯甲烷溶剂中，DMAP催化反应得到N-Boc-7-氮杂双环[4.1.0]庚烷2；

第二步：将中间体2与氨水和催化剂混合，高温高压下开环反应，得到N-Boc-反式-1,2-环己二胺3；

第三步：将N-Boc-反式-1,2-环己二胺3和(S)-3-环己烯甲酸溶于有机溶剂中，升温生成非对映异构体盐成盐，降温过滤，加碱游离得到N-Boc-(1S,2S)-1,2-环己二胺。

进一步地，第一步中，7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、二碳酸二叔丁酯与三乙胺摩尔比为1：1.0-1.5：1.2-1.5。

进一步地，第二步中，氨水为25-28％氨水，高温高压为95-100℃，0.6-1.0Mpa。

进一步地，第二步中，催化剂为B(C₆H₅)₃；催化剂加入量为化合物2的2-5wt％。