[发明专利]一种自组装复合多肽及其制备方法和药物

说明书

本申请提供一种自组装复合多肽及其制备方法和药物，该自组装复合多肽包括依次连接的靶向识别单元、自组装单元和功能单元。自组装单元为包括苯丙氨酸二肽的多肽片段，苯丙氨酸多肽含有多个疏水的苯环结构，可通过π‑π叠加及分子间氢键作用进行β折叠形成超分子纳米胶束，然而由于靶向识别单元与自组装单元之间通过二硫键连接，使得靶向识别单元不仅具有靶向作用，还可以阻碍苯环间的π‑π叠加，阻止苯丙氨酸多肽在水溶液折叠，使多肽在体外成单分子的分散状态。当该自组装复合多肽进入肿瘤细胞内时，由于肿瘤细胞内呈高谷胱甘肽环境，在谷胱甘肽作用下断开二硫键、启动自组装，形成纳米材料。

技术领域

本申请涉及生物显像及治疗材料技术领域，尤其涉及一种自组装复合多肽及其制备方法和药物。

背景技术

小分子药物在肿瘤治疗领域占有举足轻重的地位，具有组织穿透力强、体内代谢快等优势，但多数小分子药物靶向性及特异性较差，在肿瘤病灶的停留时间即疗效发挥时间也相对较短，同时还伴有一定程度的副作用。

以小分子药物自发形成纳米材料的自组装策略成为综合小分子及纳米药物优势、降低副作用的一个新方向。其中体外自组装型纳米材料，可在体外调控纳米材料的形态，缩小纳米粒直径至10nm以下，拥有比传统纳米药物更好的生物应用前景，但仍无法从根本改变纳米材料从肝脏代谢难的问题。除体外自组装外，小分子通过响应体内或肿瘤内特定环境形成纳米材料的体内自组装策略，既具有小分子快速到达病灶及清除代谢的优势，又可仅在病灶部位形成纳米材料，延长治疗时间，提高治疗效果。因此，肿瘤微环境响应型体内自组装纳米药物是未来肿瘤治疗的发展趋势之一。

相对于体外自组装，体内自组装策略的实现较为困难，除需要满足生物相容性好、自组装效率高、易于修饰改造等特点外，同时还需响应一定的生理条件，实现在体内特定环境下自组装形成纳米材料的过程。目前报道的富含羧基残基的谷氨酸多肽可响应肿瘤酸性环境进行体内自组装。该多肽在中性或弱碱性环境中呈电离态而保持小分子形态。当在肿瘤间质的弱酸性环境中，羧基从电离态转变为分子态，多肽的疏水性和氢键作用力增加，从而自组装形成超分子纳米胶束。然而肿瘤pH响应型材料仅能实现细胞外间质的自组装。当药物需要进入细胞内部作用时，在细胞外自组装的纳米胶束则较难发挥治疗作用。

发明内容

本申请的目的在于提供一种自组装复合多肽，旨在解决现有体内自组装药物不能实现在细胞内的自组装的问题。

为实现以上目的，本申请提供一种自组装复合多肽，包括：依次连接的靶向识别单元、自组装单元和功能单元，所述自组装单元为包括苯丙氨酸二肽的多肽片段，所述靶向识别单元与所述自组装单元之间通过二硫键连接，所述功能单元作为探针和/或药物。

优选地，所述自组装单元修饰有所述二硫键，所述靶向识别单元与所述二硫键之间通过酰胺键连接，所述自组装单元和所述功能单元之间通过酰胺键连接。

优选地，所述自组装单元包括多肽片段KLVFF、FF或YFF；

优选地，所述自组装单元还包括一个或两个用于连接信号分子的氨基酸；

优选地，所述自组装单元包括多肽片段KLVFFAE、FFC或FFYK；

更优选地，所述自组装单元包括多肽片段FFYK。

优选地，所述靶向识别单元为多肽序列RGD、叶酸或DEVD多肽；

所述多肽序列RGD对应的靶向受体为整合素，所述叶酸对应的靶向受体为叶酸受体，所述DEVD多肽的靶向受体为Caspase 3；

优选地，所述靶向识别单元为c(RGD)fk。

优选地，所述功能单元为光热试剂、核素或金属配体中的任意一种；

优选地，所述光热试剂选自吲哚菁绿、近红外花菁IR140、近红外花菁IR806、焦脱镁叶绿酸a、黑色素和黑色素衍生物中的任意一种或至少两种的组合；