[发明专利]嘧啶酮类衍生物在抗结核杆菌感染中的应用

说明书

本发明公开了一种嘧啶酮类衍生物在抗结核杆菌感染中的应用，本发明的嘧啶酮类衍生物结构如式I所示，其中R₁、m、X、Y、Z、R₂和R₃的定义如说明书和权利要求书所述。实验证明，本发明的嘧啶酮类衍生物具有明显的抗结核杆菌的活性，特别适用于制备预防和/或治疗结核杆菌引起的相关疾病的药物。

分案说明

本案是申请日为2020年7月4日，申请号为202010633523.5，发明名称为“嘧啶酮类衍生物及其制备方法和在抗结核杆菌感染中的应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化合物领域。具体地，本发明涉及一类嘧啶酮类衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，及其药学上可接受的盐在抗结核杆菌中的用途。

背景技术

结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染导致的一种非常古老的传染病。该疾病通常由结核分枝杆菌感染所引起并破坏人体的肺脏及其他系统和器官，形成结核结节、浸润、干酪样变或空洞，常见临床表现包括长期低热、咳痰、咯血等[Wang Y,Luan S,Zhou X,Fan S,Research progress on anti-tuberculosis drugs,Clinical Medication Journal,2018,16(4),9-13]。

结核病是目前传播范围最广、感染性最强和致死性最为严重的疾病之一，每年新增TB感染病例上千万，死亡超百万[CampanicoA,Moreira R,Lopes F,Drug discovery intuberculosis.New drug targets and antimycobacterial agents,Eur.J.Med.Chem.2018,150,525-545]。耐药TB(DR-TB)、耐多药TB(MDR-TB,治愈率为40-80％)、广泛耐药TB(XDR-TB)和完全耐药TB(TDR-TB)及TB与HIV双重感染的出现和广泛传播，导致全球TB防控形势日益严峻。

2018年9月18日世界卫生组织在纽约联合国总部宣布的《2018年全球结核病报告》中说，2017年，全球估计有1000万人感染结核病，其中160万人因结核病死亡。2013年至2017年，全球结核病新增病例年均下降2％，2017年患病和死亡人数均为近年来低点，但结核病仍是全球最致命的传染病。报告指出，世卫组织所估计的1000万患者中，仅有640万在国家报告系统中有记录。报告还说，耐药结核病是全球卫生邻域一大难题，耐多药结核病的治愈率仅有55％[World Health Organization,Global Tuberculosis Report,2018,http://www.who.int/tb/]。

全球结核病的状况非常严峻，以目前趋势来看，难以实现联合国2030年可持续发展议程所设定的目标，即2030年前消灭结核病。为改变这一状况，除了健全结核病报告机制，主要是增强对耐药结核病的治疗，并加大研发投入以生产出更有效的抗结核药物。

近半个世纪仅研发获得三款新药，与拥挤的PD-1等抗肿瘤药赛道相比，抗结核药研发管线几近枯竭，新药可及性偏低，仿制药企业积极性也不高，这是包括中国在内的结核高负担国家面临的公共健康挑战。结核病已经成为全球性的公共卫生问题，其治疗亟需研发出疗效确切、依从性更好的新型抗结核药。针对目前结核耐药的严峻形势，开发具有新结构类型或具有新的作用机制的抗结核药物同样十分迫切。

发明内容

本发明的目的在于提供一类嘧啶酮类衍生物在抗结核杆菌感染中的应用。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明提供了一种如式I所示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于：