[发明专利]环稠和的噻唑啉2-吡啶酮、其制备方法及其在治疗和/或预防结核中的用途

说明书

本发明涉及环稠和的噻唑啉2‑吡啶酮、其制备方法及其在治疗和/或预防结核中的用途，具体地提供了一种组合，其包括：(i)抗结核药物或其药学上可接受的盐；和(ii)式(II)的化合物或其药学上可接受组合。该组合可用于治疗和/或预防结核。

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/IB2017/051999，国际申请日是2017年04月07日，中国国家申请号为201780024302.4，进入中国的日期为2018年10月18日，发明名称为“环稠和的噻唑啉2-吡啶酮、其制备方法及其在治疗和/或预防结核中的用途”。

技术领域

本发明涉及环稠合的噻唑啉2-吡啶酮，制备这类化合物的方法，它们在治疗和/或预防结核感染中的用途，用于其治疗用途的方法和含有任何这类化合物的药物组合物。具体而言，本发明涉及所述环稠合的噻唑啉2-吡啶酮与抗结核药物的组合，这种组合在治疗和/或预防结核感染中的用途，用于其治疗用途的方法和含有任何这种组合的药物组合物。

背景技术

结核(TB)感染了世界上至少30％的人口。每年约有900万新感染患者，约150万人死亡。治疗结核(TB)的主要障碍是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)对目前可用的抗生素的顽固性，这需要冗长的治疗方案，所述治疗方案并不总是根除结核细菌。

TB的主要原因是结核分枝杆菌(Mtb)。然而，还存在其他导致分枝杆菌的结核，例如牛分枝杆菌(M.bovis)、非洲分枝杆菌(M.africanum)、坎纳分枝杆菌(M.canetti)和田鼠分枝杆菌(M.microti)。

患有结核的患者可能具有活动性结核或潜伏性结核。活动性结核意味着结核细菌在体内繁殖和扩散，导致组织损伤。感染活动性结核的患者感到不适。常见的症状是咳嗽不会消失、咳血和体重减轻。此外，患有活动性结核的患者具有感染性，即可以将结核传播给其他人。当患者说话、咳嗽、打喷嚏等时，结核会通过空气传播。

潜伏性结核，也可称为休眠、慢性或持久性结核，意味着结核细菌不会繁殖到体内可检测的水平。通常，感染潜伏性结核的人没有症状并且没有传染性。休眠期可以持续很长时间，甚至持续至感染者的整个生命期。然而，结核感染可能会被重新激活为活动性结核。特别是，这可能发生在患有免疫系统缺陷或服用免疫抑制剂的患者中。

可以通过结核菌素皮肤试验或血液检测来检测对结核的暴露。目前没有诊断测试可以区分已经暴露并清除感染的患者与被潜伏性感染的患者。通过痰涂片或痰培养检测活动性肺结核。

药物敏感结核的当前治疗和预防是基于包括异烟酰(异烟酰肼，INH)的组合疗法。在标准临床实践中，异烟肼与利福平(RIF)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)在6个月的方案中组合使用来治疗药物敏感的活动性Mtb感染。抗生素治疗的长持续时间有着严重的副作用，并且结核细菌的根除通常是不完全的。此外，这种长期抗生素治疗导致耐药性结核的增加，例如多药耐药性结核，其占新结核病例的3.5％和经在先治疗的病例的20％。此外，感染潜伏性Mtb的人用9个月的INH或12周的INH和利福喷丁预防性治疗，以防止细菌再活化。

感染患者的Mtb可分为所谓的非顽固菌(nonpersister)和顽固菌(persister)。虽然非顽固菌可以用常用的结核抗生素根除，但顽固菌对这些抗生素耐受。Mtb顽固菌对治疗的顽固性导致耐药性增加。

因此，时常缺乏完全结核根除、耐药性和/或治疗时间长是与当前结核治疗相关的主要挑战。

PCT/EP2015/076578公开了环稠合的噻唑啉2-吡啶酮，制备这些化合物的方法，以及它们在治疗和/或预防细菌感染(例如衣原体)中的用途。提到了环稠合的噻唑啉2-吡啶酮可以与另一种治疗剂如抗生素组合施用。没有提到使用环稠合的噻唑啉2-吡啶酮来抑制生物膜形成或治疗结核。

WO2014/185853公开了环稠合的2-吡啶酮，其显示出降低衣原体的感染性。没有提到结核的治疗。