[发明专利]一种原发性胆汁性胆管炎诊断用分子标志物及其应用

说明书

本发明公开了一种原发性胆汁性胆管炎诊断用分子标志物及其应用。本发明将抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体作为原发性胆汁性胆管炎诊断用分子标志物，以此来制备诊断用试剂。在PBC AMA‑M2亚型阳性及阴性患者血清中均显著升高，提示在PBC的发病中，血清抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体特异性靶向肝内中小胆管上的人多聚体免疫球蛋白受体，从而导致中小胆管的损伤。本发明为PBC发病机制提供了新的解释，此外，通过检测血清抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体水平为PBC的特异性诊断提供了新的手段。该方法简单可靠，取材方便，在PBC的诊断中具有极大的应用价值。

技术领域

本发明属于分子生物学技术领域，涉及一种血清抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体，具体来说是血清抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体作为原发性胆汁性胆管炎诊断用分子标志物及其应用。

背景技术

原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征为中小型肝内胆管自身免疫性破坏，导致进行性胆汁淤积，可缓慢发展为肝硬化和肝衰竭。目前本病全世界每年新诊断病例超过10万例，其主要发生于女性，40岁以上的女性中患病率可能高达0.1％。既往研究表明，遗传和环境因素、免疫失调等多种因素参与了PBC的发病机制，其中线粒体抗原免疫耐受的丧失以及随后出现的涉及体液和细胞免疫的自身免疫反应在PBC发病中发挥至关重要的作用。PBC的自身免疫性特征在于B细胞对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(PDC-E2)的耐受性丧失，导致抗线粒体自身抗体(Antimitochondrial antibodies,AMAs)的产生及自身反应性CD4+与CD8+T激活，而胆管上皮细胞是免疫攻击的目标。然而，一些PBC患者AMA-M2亚型呈阴性，提示PBC并不总是依赖于AMAs介导的特异性免疫反应，且PDC-E2亦在肝细胞中广泛表达，无论是否存在AMAs，为什么自身免疫反应会优先破坏PBC患者中小型肝内胆管目前尚未明确。

Fc受体家族成员人多聚体免疫球蛋白受体是粘膜免疫系统的核心成员,其在黏膜上皮细胞中广泛表达，通常在病毒或细菌感染时被促炎细胞因子诱导上调。人多聚体免疫球蛋白受体可与多聚IgA和多聚IgM特异性结合,通过穿胞转运,将它们从上皮细胞基底侧膜转运到顶膜,并最终分泌到外分泌液中，形成抵抗感染的第一道防线。近年来许多研究表明肝脏人多聚体免疫球蛋白受体高表达是肝纤维化的危险因素，可能与肝炎病毒感染和肝星状细胞转分化有关，人多聚体免疫球蛋白受体还可促进人肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)的转移，然而人多聚体免疫球蛋白受体是否参与PBC的发生发展及抗人多聚体免疫球蛋白受体抗体对PBC诊断的价值目前尚未见报道，该指标亦尚未在临床上得到应用。

血清AMAs及其M2亚型是目前临床上PBC重要的辅助诊断指标，然而该指标存在一定的误诊与漏诊比例，故PBC的诊断仍然主要依赖肝组织活检。寻找取材简单可靠的诊断手段与筛选敏感的分子指标是临床上早期确诊PBC亟待解决的重要问题。

发明内容