[发明专利]一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法

说明书

本发明公开了一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法。本发明首先采用溶剂热方法制备双金属配位聚合物，然后以硅胶作为载体，将制备的双金属配位聚合物负载于硅胶的孔道中，并通过金属还原更好的稳定在孔道中，防止因反应导致活性位点的减少，提高了催化剂的稳定性和可回收性，从而得到一种可重复套用、活性较强及稳定性好的弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂。采用上述催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯，同时反应中采用丙酮、水的两相体系，使得上三氮唑反应时间大幅度缩短，副反应减少，产品收率可达82～86％。

技术领域

本发明涉及一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

他唑巴坦是一种新型、广谱、高效的青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，最早是由日本大鹏制药公司开发成功，具有毒性低、稳定性好、广谱β-内酰胺酶抑制作用等特点。目前，临床上主要使用他唑巴坦/哌拉西林(1:8)的复方制剂用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦，分子式：C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量300.29；化学名：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-l,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式如下。

他唑巴坦的合成方法目前报道的有很多种，主要有两条适合大生产的合成路线：

合成路线一：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯通过上叠氮、氧化、环合和脱保护等步骤制备，如CN102643292A公开的他唑巴坦的合成方法，合成路路线如下所示。该合成路线的上叠氮工艺使用易燃易爆或毒性较强的试剂，如叠氮化钠和乙炔，导致生产工艺较危险。

合成路线二：2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯直接与三氮唑缩合、氧化和脱保护等步骤制备，如CN108164550A、CN101434610A公开的他唑巴坦/他唑巴坦钠的合成方法，合成路路线如下所示。

合成路线二的上三氮唑工艺方法是近期他唑巴坦合成的热点，该路线不需要使用叠氮化钠和乙炔，避免了高温高压的危险操作，也避免了易燃易爆试剂的使用，但是上三氮唑工艺反应时间较长，同时由于2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的氯离子受硫原子孤对电子的影响容易离去，在碱性作用下，受到1H-1,2,3-三氮唑中亲核离子的1H进攻，生成的碳正离子容易发生重排，生成六元环副产物机率较高，导致收率偏低。CN104031065A中报道的路线通过对硫原子单氧化，提高了其稳定性，但增加了反应步骤(单氧化反应)。

为了减少上三氮唑工艺的反应时间，可以适当添加催化剂，促进反应的进行。目前报道所使用的催化剂主要有碘化钠、碱性树脂等催化剂，但这些催化剂存在活性较低，不能重复套用或需要再生等缺点。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种采用新型催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯的方法。本发明首先采用溶剂热方法制备双金属配位聚合物，然后以硅胶作为载体，将制备的双金属配位聚合物负载于硅胶的孔道中，并通过金属还原更好的稳定在孔道中，防止因反应导致活性位点的减少，提高了催化剂的稳定性和可回收性，从而得到一种可重复套用、活性较强及稳定性好的弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂。采用上述催化剂合成去氧他唑巴坦二苯甲酯，同时反应中采用丙酮、水的两相体系，使得上三氮唑反应时间大幅度缩短，副反应减少，产品收率可达82～86％。

本发明首先提供了一种弱碱性负载型双金属多孔配位聚合物催化剂的制备方法，其特征是，

(1)将氯化铜和四氯化锡加水溶解，再加入吡啶(或2,2-联吡啶)、咪唑和二甲基甲酰胺(DMF)混匀，并调节溶液的pH8.5～9.5，温度80～85℃下水热反应，反应完毕后，经抽滤、滤饼洗涤、干燥和研磨得到双金属配位聚合物；