[发明专利]一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐及其制备方法和应用。本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐，具有式I所示结构；式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。本发明的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐能够代替富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5实现对富马酸丙酚替诺福韦的准确质控。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用。

背景技术

富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide Fumarate tablets)商品名为Vemlidy，剂型为片剂(25mg)，是由吉利德(Gilead Sciences)公司研发的一种新的核苷酸逆转录酶抑制剂，于2016年11月获美国FDA批准上市，2019年5月获中国药品监督管理局批准上市。富马酸丙酚替诺福韦作为新一代抗乙肝病毒药物，靶向性强、耐受性良好、服药剂量仅为上一代抗乙肝病毒药物替诺福韦二吡呋酯的十分之一。

目前，国内外文献报道的富马酸丙酚替诺福韦合成路线，其最适合工业化生产路线是以腺嘌呤为主要起始原料，通过多步反应得到替诺福韦再经缩合、成盐反应制备得到富马酸丙酚替诺福韦。具体反应过程如下式所示：

在合成富马酸丙酚替诺福韦过程中，通常会有一些杂质生成，会对药物的稳定性和疗效产生影响，甚至对人体健康有害。因此，药物杂质检查控制是提高药品质量的重要环节。TA-Q5具有式1所示结构，是富马酸丙酚替诺福韦生产中产生的工艺杂质，通过TA-Q5用于富马酸丙酚替诺福韦生产中定性定量研究，对富马酸丙酚替诺福韦生产质量控制提供重要指导意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用。本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐能够准确质控富马酸丙酚替诺福韦。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，具有式I所示结构：

式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。

优选地，所述碱金属包括锂、钠或钾；所述碱金属包括钡或钙。

本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的制备方法，包括以下步骤：

将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐；

所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；所述有机碱包括碱金属醇盐。

优选地，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙或氢氧化钡；所述碱金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。

优选地，所述碱性物质与丙酚替诺福韦的摩尔比为(2.0～2.2)：1。

优选地，所述水解反应的温度为20～60℃，时间为2～16h。

优选地，所述水解反应后，还包括将所述水解反应得到的水解反应料液进行后处理；

所述后处理包括以下步骤：将所述水解反应料液过滤，将所得滤渣进行干燥，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。

优选地，所述滤渣进行干燥前，还包括将所述滤渣进行淋洗；所述淋洗的淋洗剂包括四氢呋喃、乙腈或异丙醇。

优选地，所述后处理替换为：