[发明专利]一种1-羟甲基环丙基乙腈的制备方法

说明书

本发明涉及一种1‑羟甲基环丙基乙腈的制备方法，属医药中间体合成技术领域。本发明以季戊四醇为原料，经过溴化反应得到三溴新戊醇，再经乙酰化反应得到3‑溴‑2,2‑双(溴甲基)丙基乙酸酯，起始原料选用季戊四醇，其反应温度由90℃降低为50℃，反应时间由约35小时缩短为10小时左右，缩短了反应时间，降低了反应温度，大大降低了生产成本；反应过程中采用含溴物料的套用，实现了溴元素的回收，大大减少了废弃物的产出，同时也解决了环丙基二甲醇中含有二个羟基，只需对一个羟基选着性保护的问题；另外，本发明采用氰化物溶液代替氰化物固体，降低了操作人员与含氰物料直接接触的风险。本发明所用原料简单易得，工艺流程简单，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种1-羟甲基环丙基乙腈的制备方法，属医药中间体合成技术领域。

背景技术

1-羟甲基环丙基乙腈，英文化学名：1-(Hydroxymethyl) cyclopropaneacetonitrile，CAS登记号：152922-71-9，分子式：C₆H₉NO，分子量：111.14，化学结构式如下：

1-羟甲基环丙基乙腈是合成孟鲁司特钠的重要中间体。孟鲁司特钠由美国默克公司研制，商品名为：“顺尔宁”（Singulaer），为选择性白三烯D4受体受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性的结合，阻断过敏反应的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效，低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。

专利WO9518107和US5523477中公布了一种利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再用氰化物开环得到1-羟甲基环丙基乙腈中间体的方法，该方法中环状亚硫酸酯开环的工艺条件苛刻，需要在较高的温度下反应较长的时间；产出的副产物较多，分离困难，需要经过多次的水溶液萃取和溶剂转换。其具体合成路线如下：

专利EP480717和US5270423中公布了一种相对可行的方法是1,1-环丙基二甲醇经多步转化制备1-羟甲基环丙基乙腈，该方法中二醇有二个羟基，只需要对一个羟基进行保护，通常情况下用等量的保护试剂与二醇进行反应，会得到一个未反应二醇、单保护产物、双保护产物比例为1：2:1的混合物，选择苯甲酰基作为保护基团，具有选择性差的问题，因此反应步骤多，总产率低，不适用于大规模生产，其具体合成路线如下：

专利US7271268中公布了一种合成1-羟甲基环丙基乙腈的方法，即1,1-环丙基二甲醇在溴化氢的醋酸溶液中酯化，再与氰化物进行亲核取代反应，最后与甲醇发生酯交换反应得1-烃甲基环丙基乙腈；此路线中对二醇的一个羟基进行保护，因此羟基保护反应的产物为混合物，收率不高，副产物虽然可以通过精馏分开，但有一定困难。其合成路线如下：

CN102633683A 中公布了一种合成1-羟甲基环丙基乙腈的方法，以三溴新戊醇为原料，经乙酰化反应得3-溴-2,2-双(溴甲基)丙基乙酸酯，在锌粉和酸性催化剂的存在的条件下得1-溴甲基环丙基乙酸酯，再与氰化物取代，水解得羟甲基环丙基乙腈。此方法主要的问题是使用氨水淬灭，影响产品的收率和产品品质；氰基取代和水解工艺过程复杂，在较高温度90℃下进行操作，不利于工业化生产。其路线如下：

综上所述，现有的主要合成路线及不足归纳总结如下：

1）环丙基二甲醇合成环亚硫酸酯，用氰化物开环得1-烃甲基环丙基乙腈，这一步由于氰基的亲核反应活性较低，需要长时间在较高的温度90℃下反应，同时需要加入相转移催化剂（四丁基溴化铵、碘化钾等）促进反应，增加了废水处理工序，提高了工艺成本。

2）对环丙基二甲醇的单羟基进行选择性的保护，经多步转化为1-烃甲基环丙基乙腈，此方法由于羟基保护试剂有选择性差的劣势，反应的副产较多，影响了收率和产品质量，同时产物的精馏纯化有一定困难。