[发明专利]基于C-C基序趋化因子配体14测量结果评价和治疗肾损伤和肾衰竭的方法和组合物

说明书

本发明涉及用于监测、诊断、预测和确定患有或疑似患有肾损伤的受试者的治疗方案的方法和组合物。特别地，本发明涉及使用检测C‑C基序趋化因子14的测定作为肾损伤中诊断和预后生物标记物测定。

本申请是中国专利申请201880012782.7(PCT/US2018/013561)，申请日2018年01月12日，发明名称为“基于C-C基序趋化因子配体14测量结果评价和治疗肾损伤和肾衰竭的方法和组合物”的分案申请。

本申请要求2017年1月12日提交的美国临时专利申请62/445,692的权益，将其全部内容(包括所有表格、附图和权利要求)通过援引并入本文中。

发明背景

本发明的技术背景的下述讨论仅提供用于帮助读者理解本发明，并且并非承认描述或构成本发明的现有技术。

肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细讨论提供在Harrison’s Principles of Internal Medicine，第17版，McGraw Hill,New York，第1741-1830页中，将其全部内容通过援引并入本文中。肾病和/或肾损伤可以为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current MedicalDiagnosisTreatment 2008,47^th Ed,McGraw Hill,New York，第785-815页，将其全部内容通过援引并入本文中)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(比如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)是由于肾功能在几个月至几年内的异常丧失引起的。”

急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、尿量减少或两者。据报道，ARF的恶化导致约5％需入院治疗，4-15％需进行心肺旁路手术，多达30％需进行重症监护治疗。ARF按起因可以分为肾前性、肾因性或肾后性ARF。肾因性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自Merck Manual，第17版，第222章，将其全部内容通过援引并入本文中：

在缺血性ARF的情况下，病程可分成四个阶段。在持续数小时至数天的起始阶段期间，肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少，滤液流量由于肾小管内的碎片而减少，并且滤液通过受损的上皮发生回漏。在该阶段期间，肾损伤可由肾脏再灌注介导。起始阶段之后是延伸阶段，该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症，并且可能涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段期间，肾细胞出现损伤，并且肾小球过滤和尿量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞被修复，GFR逐渐复原。尽管如此，但是患有ARF的受试者的存活率仍然可低至约60％。

由于放射性造影剂(也称为造影介质)和其它肾脏毒素(比如环胞菌素)、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药(比如顺铂)引起的急性肾损伤在数天至约一周的时间段内显现出来。造影诱发的肾病(CIN，其是由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)且由于产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧簇引起的。CIN典型地表现为血尿素氮和血清肌酐的急性(24-48h内发作)但可逆(峰值3-5天，1周内消除)的升高。