[发明专利]一种特西他赛C-13侧链的合成方法

说明书

一种特西他赛C‑13侧链的合成方法。以3‑氟吡啶‑2‑醛和对甲氧基苯胺为初始原料，通过缩合反应合成席夫碱，然后席夫碱与乙酰氧基乙酰氯之间发生Staudinger反应合成具有α‑乙酰氧基取代的β‑内酰胺。随后，将β‑内酰胺的氮原子上对甲氧基苯基保护基脱去，再用牛肝酶水解拆分得到具光学纯的手性产物，最后对氮原子上用叔丁氧碳基保护基进行保护，即得到特细他赛的C‑13的侧链前体。

技术领域

本发明涉及一种特西他赛C-13侧链的合成方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

紫杉醇是一种天然产物抗癌药物，由美国化学家沃尔和瓦尼在1966年首次从西洋红豆杉树皮中首次提取出，对卵巢癌，肺癌及乳腺癌的恶性肿瘤都有很好治疗效果。其中紫杉醇，多西他赛和卡巴他赛是这类化合物中最典型的代表药物制剂，然而患者在注射紫杉醇药物和多西他赛药物后均会有一些不良的药物反应，尤其是引起患者对药物神经过敏反应，甚至偶尔会导致患者死亡，同时这些药物还会引起白细胞降低以及神经功能损伤等其它一些不良反应。

特西他赛是一种新型可口服紫杉烷类抗癌药物，不仅有高的抗癌活性，而且作为口服胶囊，避免患者对药物注射产生副反应，提高了患者用药的便利性。特西他赛药品可以单独使用或与其他药品联用时，可以改变特西他赛的用量，这样可以对患者的治疗周期做出灵活的调整。2008年美国食品药品管理局批准Genta公司将特西他赛做为治疗晚期黑素癌的紫杉烷类口服试剂，目前已经在进行三期临床研究中。现有特西他赛化合物都是通过具有巴卡丁结构的特西他赛母环和其相应的侧链对接制得的，因此寻找一条适合切实可行的合成特西他赛(tesetaxel)的路线变得非常重要。所以开发出一条高效合成特西他赛C-13侧链的路线，对特西他赛的合成与规模制备具有重要的意义。

现有特西他赛侧链的主要合成方法：

2002年由日本第一制药株式会社的Tsunehiko Soga，Kouichi Uoto和YasuyukiTakeda报道的特西他赛半合成路线中侧链合成路线。以3-氟吡啶-2-醛为原料与CH₃COCH₂COCl发生Staudinger反应合成β-内酰胺，对羟基和氮上保护基处理，经过手性柱拆分得到光学纯的β-内酰胺形式的特西他赛侧链前体。

2006年由日本第一制药株式会社的Sato Kouji,Yagi Tsutomu和KitagawaYutaka报道的EP 1375495 B1专利中特西他赛半合成路线中侧链合成路线。以3-氟吡啶-2-醛为原料合成β-内酰胺，由脂肪酶水解拆分出得到需要的光学纯的β-内酰胺，对羟基和氮上保护基处理得到目标产物特西他赛侧链前体。

2012年由真他公司John K.Thottathil和Raymond P.Warrell报道的US 2012/0220634A1专利中特西他赛半合成路线中侧链合成路线。

发明内容

本发提出了一种用合成路线短，效率高的合成β-内酰胺形式的侧链前体，再由脂肪酶拆分得到光学纯的特西他赛侧链前体，省去羟基脱除保护基和加保护基的两步，缩短了路线步骤。

本发明的技术方案是：一种特西他赛C-13侧链的合成方法。其特征是包括以下步骤：

(1)以3-氟吡啶-2-醛和对甲氧基苯胺为初始原料，通过缩合反应合成席夫碱。

(2)席夫碱与乙酰氧基乙酰氯之间发生Staudinger反应合成具有α-乙酰氧基取代的β-内酰胺。

(3)用硝酸铈铵试剂将β-内酰胺的氮原子上对甲氧基苯基保护基脱去。

(4)用牛肝酶水解拆分脱去保护基的β-内酰胺，得到具光学纯的手性β-内酰胺。