[发明专利]一种特西他赛C-13侧链的合成方法

权利要求书

1.一种特西他赛C-13侧链的合成方法，其特征在于其步骤为：

(1)以3-氟吡啶-2-醛和对甲氧基苯胺为初始原料通过缩合反应合成席夫碱；

(2)席夫碱与乙酰氧基乙酰氯之间发生Staudinger反应合成具有α-乙酰氧基取代的β-内酰胺；

(3)用硝酸铈铵试剂将β-内酰胺的氮原子上对甲氧基苯基保护基脱去；

(4)用牛肝酶水解拆分脱去保护基的β-内酰胺，得到具光学纯的手性β-内酰胺；

(5)用二碳酸叔丁酯(Boc₂O)在催化量的4-二甲氨基吡啶下反应，对手性β-内酰胺上氮原子进行保护，得到特细他赛的C-13的侧链前体。

2.如权利要求1所述的一种特西他赛C-13侧链的合成方法，其特征是：

(1)羟基乙酸溶于1,4-二氧六环中，加入乙酰氯升温至80-120℃，反应3-5小时至无气体产生，然后升温至115-130℃蒸出未反应的乙酰氯和1,4-二氧六环溶剂，得到乙酰氧基乙酸，加入草酰氯和少量DMF，在室温下反应1-3小时后加入草酰氯，继续反应1-3小时至无气体产生，制得到乙酰氧基乙酰氯；

(2)3-氟吡啶-2-甲醛与对甲氧基苯胺溶于苯中，加入无水硫酸钠，常温下搅拌0.5-2小时后经过滤、旋干、真空干燥约2-4小时；在无水无氧氩气保护条件下将得到产物溶于二氯甲烷中，-80--70℃下加入三乙胺，缓慢滴加乙酰氧基乙酰氯，室温下加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取、饱和NaCl溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后得到β-内酰胺粗产物，用二氯甲烷-石油醚重结晶得到高纯β-内酰胺；

(3)将β-内酰胺溶于乙腈中，在-15-0℃下缓慢加入硝酸铈铵，反应20-50分钟；用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋干、分离得到脱PMP保护基的外消旋β-内酰胺；

(4)将外消旋β-内酰胺溶于适量的乙醚中，在一定温度下加入牛肝酶溶液，通过TLC检测反应，当反应结束后加入丙酮淬灭反应；用乙酸乙酯萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，经旋干、柱层析分离后得到手性β-内酰胺；

(5)手性β-内酰胺溶于二氯甲烷中，加入Boc₂O和DMAP后反应20-50min，直接进行柱层析分离得到C-13的侧链前体。