[发明专利]一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用。本发明通过将氨基糖与脂肪酸混合，加入偶联催化剂活化反应基团使两者发生酯化反应生成脂肪酸酰化氨基糖，再利用脂肪酸上的卤素基团或双键与二乙基二硫代氨基甲酸钠的巯基发生反应，得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物。本发明合成的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物可用于包合疏水性抗肿瘤药物，或利用糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物自身与铜离子生成络合物，降低了细胞毒性，改善了抗肿瘤药物的副作用，在治疗癌症和抗肿瘤药物传递研究方面显示出良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，特别涉及一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

肺癌是世界上发病率最高、死亡率最高的癌症之一，预后效果较差。近年来靶向药物治疗已在临床上有着越来越重要的作用，但目前的临床治疗过程中，肿瘤几乎肯定会产生耐药性，降低靶向药物的疗效。此外，由于血管外渗差、血液循环短以及器官非特异性积聚等因素，临床中如何克服癌症生理屏障，有效地递送靶向治疗药物至肿瘤病灶仍然具有挑战性。

我们的目标是合成一系列含有不同长度脂肪链的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，这些衍生物可以原位自组装成具有低多分散指数的纳米粒子(NPs)，高效地包裹临床批准的靶向药物Ceritinib。在肿瘤微环境中，糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物可被谷胱甘肽分解形成铜络合物，提供了一种替代的靶向基因非依赖性肿瘤抑制途径，解决了药物抗性问题。同时，二硫代氨基甲酸酯残留物主要通过肾清除作用排出，从而将全身毒性降至最低，并改善了Ceritinib的副作用。综上所述，这种基于二硫代氨基甲酸的纳米胶束在检测和治疗肺部非小细胞肺癌方面具有良好的前途。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物。

本发明的另一目的在于提供所述糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物在抗肿瘤药物递送方面的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，为将氨基糖与脂肪酸混合，加入偶联催化剂活化反应基团使两者发生酯化反应生成脂肪酸酰化氨基糖，再利用脂肪酸上的卤素基团或双键与二乙基二硫代氨基甲酸钠的巯基发生反应，合成得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物。

所述的氨基糖为氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖、氨基半乳糖和壳聚糖中的至少一种；优选为氨基葡萄糖盐酸盐。

所述的脂肪酸优选为6-溴己酸、十一烯酸和油酸中的至少一种。

所述的偶联催化剂为酰化催化剂；优选为1-羟基苯并三唑和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HOBT/HBTU)，或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺(EDC/NHS)，或二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶(DCC/DMAP)，或三乙胺和N-羟基琥珀酰亚胺(三乙胺/NHS)。

所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物优选为糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC、D11SC和D18SC中的至少一种；其中，

所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC通过如下方法合成得到：

(1)将氨基葡萄糖盐酸盐水溶液和6-溴己酸的乙醇溶液混合搅拌均匀，然后加入三乙胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，在保护性气体氛围下进行反应，待反应结束后旋蒸除去乙醇，再用二氯甲烷萃取，取水相，冷冻干燥，得到6-溴己酰化氨基葡萄糖；

(2)将6-溴己酰化氨基葡萄糖和二乙基二硫代氨基甲酸钠加入水中搅拌溶解，然后加入三乙胺并升温至50±5℃进行反应，待反应结束后旋蒸得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC；