[发明专利]一种用于抗肿瘤药物递送的二硫代氨基甲酸酯衍生物纳米药物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，其特征在于，将氨基糖与脂肪酸混合，加入偶联催化剂活化反应基团使两者发生酯化反应生成脂肪酸酰化氨基糖，再利用脂肪酸上的卤素基团与二乙基二硫代氨基甲酸钠的二硫代羧基负离子发生反应，合成得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物；

所述的氨基糖为氨基葡萄糖盐酸盐、氨基葡萄糖、氨基半乳糖和壳聚糖中的至少一种；

所述的脂肪酸为6-溴己酸。

2.一种糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，其特征在于：所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物为糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC、D11SC和D18SC中的至少一种；其中，

所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC通过如下方法合成得到：

（1）将氨基葡萄糖盐酸盐水溶液和6-溴己酸的乙醇溶液混合搅拌均匀，然后加入三乙胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑，在保护性气体氛围下进行反应，待反应结束后旋蒸除去乙醇，再用二氯甲烷萃取，取水相，冷冻干燥，得到6-溴己酰化氨基葡萄糖；

（2）将6-溴己酰化氨基葡萄糖和二乙基二硫代氨基甲酸钠加入水中搅拌溶解，然后加入三乙胺并升温至50±5℃进行反应，待反应结束后旋蒸得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D6SC；

所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D11SC和D18SC通过如下方法合成得到：

（3）将脂肪酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入到乙醇中，搅拌溶解，得到溶液I；将氨基葡萄糖盐酸盐和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于水中，得到溶液II；将溶液I和溶液II混合均匀，然后加入三乙胺进行反应，待反应结束后旋蒸除去乙醇，再用二氯甲烷萃取，取水相，冷冻干燥，得到酰化氨基葡萄糖；其中，脂肪酸为十一烯酸或油酸；

（4）将二乙基二硫代氨基甲酸钠与3-氯-1-丙硫醇加入到丙酮中，升温至50±5℃进行回流反应，待反应结束后过滤除去不溶的盐，旋蒸得到3-巯基丙基二乙基二硫代氨基甲酸酯；

（5）将酰化氨基葡萄糖与3-巯基丙基二乙基二硫代氨基甲酸酯加入到丙酮中搅拌溶解，然后加入2,2-二羟甲基丙酸，在紫外条件下进行反应，待反应结束后旋蒸得到糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物D11SC或D18SC。

3.根据权利要求2所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，其特征在于：

步骤（1）中所述的氨基葡萄糖盐酸盐、6-溴己酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1：1～2：1～1.5：1～1.5；

步骤（1）、（2）和（3）中所述的三乙胺的用量为按其在反应体系的终浓度为体积百分比1%～5%添加计算；

步骤（2）中所述的6-溴己酰化氨基葡萄糖和二乙基二硫代氨基甲酸钠的摩尔比为1：1～2；

步骤（3）中所述的氨基葡萄糖盐酸盐和脂肪酸的摩尔比为1：1～2；

步骤（4）中所述的3-氯-1-丙硫醇与二乙基二硫代氨基甲酸钠的摩尔比为1：1～2；

步骤（5）中所述的酰化氨基葡萄糖和3-巯基丙基二乙基二硫代氨基甲酸酯的摩尔比为1：1～2；

步骤（5）中所述的酰化氨基葡萄糖与2,2-二羟甲基丙酸的质量比为100：0.1～5。

4.根据权利要求2所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，其特征在于：在步骤（2）和（5）之后还包括将获得的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物进一步纯化的步骤；具体为：将糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物溶于甲醇，使用sephadex LH-20凝胶柱进行纯化，以甲醇为洗脱液，最后旋蒸得到纯化后的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物。

5.根据权利要求2所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物，其特征在于：

步骤（1）和（3）中所述的反应的时间为48 h以上；

步骤（2）中所述的反应的时间为24 h以上；

步骤（3）中所述的搅拌的时间为4 h以上；

步骤（4）中所述的回流反应的时间为15 h以上；

步骤（5）中所述的反应的条件为：50～400 W紫外条件下反应2～4 h。

6.权利要求1～5任一项所述的糖基化二硫代氨基甲酸酯改性物在制备药物载体中的应用。