[发明专利]一种CSF-IR抑制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种CSF‑IR抑制剂的制备方法；本发明以化合物I为原料，根据反应物以及中间产物的特性，进一步优化反应条件，降低副反应的同时可降低后处理难度，减少后处理的实验操作步骤，克服了现有技术中路线长(八步)、收率低、原子经济性差的缺点，使用易得价廉起始原料可制得目标产品。该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种CSF-IR抑制剂的制备方法，本发明属于有机合成技术领域。

背景技术

Vimseltinib(DCC-3014，中文名称为2-(异丙基氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮，CAS号为1628606-05-2，结构如下式所示，是一种c-FMS(CSF-IR)和c-Kit双重抑制剂，具有抗癌和抗增殖活性，IC50值分别为0.01μM和0.1-1μM。

专利WO2014145025A2中公开了Vimseltinib的合成，依据其公开的技术方案(如下式所示)需要八步反应制备得到Vimseltinib，步骤d碘代反应收率仅48％，步骤e取代反应，由于底物活性差，发明人重复现有技术时，此步取代反应收率不足20％。

对于步骤c硼酯的制备，专利中未经过任何纯化，按照推测完全转化进行后续的Suzuki偶联反应，但同时专利WO2014145025A2中其他类似结构如[2-(乙氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基]硼酸(实施例B1)粗品转化率仅50％，N-异丙基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)嘧啶-2-胺(实施例B3)粗品转化率仅60％，发明人重复现有技术时发现步骤3的硼酯含量非常低。专利WO2014145025A2中公开的步骤f和步骤g两步偶联收率较低，分别仅67％和34％，最后一步异丙胺基的引入需要采用密封罐高温反应2天，收率仅59％，且专利中产品的制备量非常小，仅88mg。最后三步总收率仅13.4％。综上所述，现有技术公开的制备方法原子经济性非常差，制备周期和成本高，重现性差，对设备要求高，显然不适合工业放大生产。因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。

发明内容

本发明的目的是提供一种CSF-IR抑制剂的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题，具体的说，本发明的目的是提供一种2-(取代氨基)-3-甲基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种化合物VII的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

步骤3：化合物I在碱的作用下和有机胺反应得到化合物II；

步骤4：化合物II脱甲基去芳构化得到化合物III；

步骤5：化合物III在碱性条件下与甲基化试剂反应，得到化合物IV；

步骤6：化合物IV与硼酸酯化合物进行反应，得到化合物V；

步骤7：化合物V与化合物VI进行偶联反应得到VII；

其中，R₁和R₂相同或不同地选自氢、C_1～6饱和或不饱和烷基。

作为本发明一种优选的技术方案，所述R₁和R₂分别选自氢、异丙基。