[发明专利]一种合成侧链全氘代D17

说明书

本发明属于非放射性同位素药物化学领域，特别涉及到一种合成侧链全氘代D₁₇‑(S)‑醋丁洛尔的方法。对氨基苯酚和D₇‑氘代正丁酸酐混合，分水反应，冷却，分散，加碱反应生成酚盐，加D₃‑氘代醋酸酐反应生成酯，分离得到中间体I；将上述中间体I溶解于有机溶剂，在微波反应器中进行Fries重排，反应完成后，水解，萃取并分离后得中间体II；将(S)‑环氧氯丙烷与上述中间体II的酚盐进行缩合，反应完成后过滤重结晶，制备得到中间体III；将上述中间体III溶于有机溶剂直接与D₇‑氘代异丙胺反应，分离纯化制备得到侧链全氘代D₁₇‑(S)‑醋丁洛尔。本发明的方法在合成过程中均使用了低毒高效并且经济的化学试剂，是一种原子经济性的合成方法。

技术领域

本发明属于非放射性同位素药物化学领域，特别涉及到一种合成侧链全氘代D₁₇-(S)-醋丁洛尔的方法。

背景技术

药物代谢速率很大程度上受到化学键的影响，由于同位素效应致使碳氘C-D化学键的稳定性比碳氢C-H化学键高出6-9倍，因此研究传统已上市的药物的氘代同位素类似物，能够深入了解药物的代谢机制，并改善代谢的稳定性、提高活性代谢物并减少副代谢物的形成。一般而言，氘代药物可保留类似于氢化药物的生化活性。氘取代对代谢性质的影响高度依赖于氘代的数量和氘代位置。与相应的氢化药物相比，一些氘代药物在体内的半衰期延长，可提高药物安全性、有效性、耐受性和长循环特性。可以有助于开发效率会更高、成本更低的同位素药物。2020年5月，全球首个氘代药物Austedo上市，为氘代药物和中间体的研发提供了广阔前景。在国际同位素生化药物的快速发展背景下，加快氘代药物的研制，对于正在中国形成具有自主知识产权的氘代药物和中间体产学研体系，具有极其重要的科技意义和市场前景。

(S)-醋丁洛尔是一种具有β1-肾上腺素能受体选择性的常用心血管药物(β受体阻断剂)，其可用于治疗高血压，也可用于治疗心率失常，心肌梗塞等疾病。作为β受体阻断剂-(S)-醋丁洛尔的非放射性同位素生物电子等排体类似物，合成氘代-(S)-醋丁洛尔及其重要中间体2-D₃-氘代乙酰基-4-D₇-氘代正丁酰氨基苯酚，开发其合成路线具有重要的经济和社会价值。

关于普通(S)-醋丁洛尔及其中间体2-乙酰基-4-正丁酰氨基苯酚的合成，美国专利US 3726919，US 3857952，US 3928601上均有相关的报道，中国专利CN1970529A申请中也报道了相关固相无溶剂合成方法，但是氘代(S)-醋丁洛尔的简便合成方法尚未见报道。

发明内容

本发明的目的是为了填补现有同位素药物技术中的空白领域，使用成本较低的试剂，较简便的反应操作，结合环保和绿色化学合成方法来合成β受体阻断剂-(S)-醋丁洛尔的非放射性同位素生物电子等排体：侧链全氘代D₁₇-(S)-醋丁洛尔。

本发明的方法是在温和的反应条件下进行，无需高温高压装置，使用到了：1.具有原子经济性的连续反应(Tandem reaction)合成法，2.微波化学Fries重排反应，用到的试剂具有用量少低毒性的优点，且成本较低。

为实现上述目的，本发明公开了一种合成侧链全氘代D₁₇-(S)-醋丁洛尔的方法，包括以下步骤：

步骤一：对氨基苯酚与D₇-氘代正丁酸酐混合；用有机溶剂回流反应，冷却，加入分散剂，加碱反应生成酚盐，加D3-氘代醋酸酐，反应生成氘代醋酸酯，分离得到中间体I N-(4-D₃-氘代乙酰氧基苯基)-D₇-氘代正丁酰胺；

步骤二：将中间体I与三氯化铝在微波反应器中微波照射进行Fries重排反应，水解，萃取，分离得到中间体II2-D₃-氘代乙酰基-4-D₇-氘代正丁酰氨基苯酚；