[发明专利]一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4‑二酮的制备方法，属于有机化合物技术领域。本发明所述的制备方法是碱性条件下，2‑羟基苯甲酰胺和(Boc)subgt;2/subgt;O在催化剂作用下，在溶剂中发生反应，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4‑二酮。本发明采用羰基化环化试剂二碳酸二叔丁酯(Boc)subgt;2/subgt;O，该试剂无强烈刺激性气味，对人体无毒害作用、价格便宜、运输和使用不受限制。(Boc)subgt;2/subgt;O可以作为一种比较好的保护试剂。在无水条件下，它能够与亲核性很弱的2‑羟基苯甲酰胺在催化剂(N,N‑二甲基吡啶)作用下发生反应。该制备方法操作简单，得到产品纯度达到98％以上，收率达到80％，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化合物技术领域，尤其涉及一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法。

背景技术

苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮是合成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC，CAS203787-91-1)的重要中间体。SNAC是一种新型的氨基酸衍生物吸收促进剂。近期研究表明不需要剂型保护，SNAC就能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，却不显示明显的细胞毒性，其促吸收作用机制不同于常用的吸收促进剂，但确切机制尚不清楚。(祁荣等，N-[8-(2-羟苯基)氨基]辛酸钠)对胰岛素溶液的胃肠道吸收作用及机理，药学学报，2003，38(12)，953-956)。

苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的合成，最常用的方法是使用水杨酰胺为原料，得到产物。其中常用试剂有氯甲酸乙酯，光气，N,N’-羰基二咪唑。

中国发明专利CN104974060A公开了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，将2-羟基苯甲酰胺溶于乙腈和吡啶的混合溶剂中，加入氯甲酸乙酯反应得到苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮，但该方法采用的氯甲酸乙酯对人体危害巨大，且收率不高，且工艺复杂繁杂，难以实现工业化生产。

中国发明专利CN111269193A公开了一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法，以2-羟基苯甲酰胺为原料，在吡啶类催化剂的作用下，与光气在水中加热反应，得到苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮，但该方法采用的光气和氯甲酸乙酯一样均是剧毒品，根据《危险化学品安全管理条例》，它们受公安部门管制，因此使用和运输受到很大限制。

中国发明专利CN108689876A公开了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，以水杨酰胺与N,N’-羰基二咪唑为原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，再制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。该方法虽然采用毒性相对较小的N,N’-羰基二咪唑，但该反应会生成咪唑，对环境危害很大，且N,N’-羰基二咪唑的价格较高，工业化成本较高。

因此，有必要开发新的制备苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的方法，使其更适合工业化生产。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中环境危害很大、工业化成本较高等问题。

为解决上述技术问题，本发明提供了一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法。

本发明的第一个目的是提供一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法，包括以下步骤，碱性条件下，2-羟基苯甲酰胺和二碳酸二叔丁酯在催化剂作用下，在有机溶剂中发生反应，得到所述苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮。

在本发明的一个实施例中，化学反应流程为：