[发明专利]一种高吗啉类化合物、制备方法、药物组合物及用途

说明书

本发明提供了一种高吗啉类化合物、制备方法、药物组合物及用途，所述高吗啉类化合物或其药学上可接受的盐的通式如(I)所示。本发明所述的高吗啉类化合物对癌细胞，尤其是人前列腺癌细胞株PC3、人乳腺癌细胞株MCF‑7、人神经胶质瘤细胞U87以及人喉鳞状细胞癌细胞株SNU1076等具有明显的增殖抑制作用，阻断细胞周期在G1期，在分子水平上有效地抑制PI3K/AKT/mTOR通路中关键蛋白的磷酸化水平，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其是涉及一种高吗啉类化合物、制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

恶性肿瘤冠有人类的“头号杀手”、“不治之症”之称，它对全人类的身心健康状况都带来了极大的威胁。当前，癌症患者数量逐年递增，因癌症所导致的死亡率也居高不下，位居十种重大疾病的第二位。全球20％的新发癌症病人在中国，24％的癌症死亡病人在中国。在此大背景下，抗肿瘤药物市场急速发展。

传统的抗肿瘤药物以细胞毒类药物为主，这类药物由于其抗肿瘤机理在于杀伤细胞，其对于正常细胞也具有杀伤作用从而导致骨髓抑制、脱发等严重毒副作用。这些毒副作用的产生导致患者不得不停药，临床上也有很多肿瘤病人死于细胞毒类药物导致的严重毒副作用。抑制肿瘤细胞生长增殖而不直接杀伤细胞的药物则不会产生这种毒副作用。细胞的生长增殖基于细胞周期的调控，因此通过抑制肿瘤细胞的细胞周期从而抑制细胞的生长增殖可实现高效低毒的抗肿瘤效果。

从上世纪80年代以来，人们逐渐认识到肿瘤的发生与PI3K/AKT/mTOR通路密切相关，在许多恶性肿瘤中PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达出现异常，影响多个靶标分子的功能，在肿瘤发生、发展过程中起着关键作用，与肿瘤细胞生长增殖、周期调控、侵袭转移及肿瘤血管形成等过程密切相关。因此抑制该通路的小分子化合物已成为当今抗肿瘤药物的研究热点，在国际上得到了广泛重视。

发明内容

有鉴于此，为解决现有抗肿瘤药物缺乏特异性、毒副作用严重、抑制活性不高等缺陷，本发明提出了一种高吗啉类化合物，并提供了其制备方法、药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；所述高吗啉类化合物对癌细胞，尤其是人前列腺癌细胞株PC3、人乳腺癌细胞株MCF-7、人神经胶质瘤细胞U87以及人喉鳞状细胞癌细胞株SNU1076等具有明显的增殖抑制作用，阻断细胞周期在G1期，在分子水平上有效地抑制PI3K/AKT/mTOR通路中关键蛋白的磷酸化水平，具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。

具体而言，本发明一方面提供了一种高吗啉类化合物，其技术方案是这样实现的：

一种如通式(I)所示的高吗啉类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X和Y独立地选自CH或N；

R₁为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或CH_nZ_3-n，其中Z为卤素，n为0、1或2；