[发明专利]含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途。本发明提供的药物组合物包含如下组分：胰高血糖素缀合物、缓冲剂、赋形剂和溶剂；其中，所述胰高血糖素缀合物由具有如SEQ ID NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突变体与缀合试剂缀合形成，其完全或部分保持胰高血糖素激动活性。该药物组合物作为液体制剂在长时间放置或振荡的条件下，外观可以保持无色澄明，纯度保持良好，便于临床使用和长期稳定储存。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途。

背景技术

胰高血糖素是一种由胰腺分泌的、由29个氨基酸组成的单链多肽，胰高血糖素可刺激肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖，葡萄糖被释放入血液后使血糖上升。胰高血糖素在临床上主要用于低血糖症的急救，低血糖症常见于I型糖尿病患者和胰岛素使用者，低血糖病患会出现焦虑、发汗、心悸、震颤、恶心、昏迷等症状，在严重情况下甚至会导致死亡，目前对于严重的急性低血糖症的标准治疗方案是注射胰高血糖素，来迅速升高血糖。

然而，胰高血糖素较差的理化性质限制了其临床应用，胰高血糖素的等电点为7.1，因此其在生理pH条件下几乎不溶于水，而在酸性环境下(pH3)，胰高血糖素虽然可以溶解，但溶液是不稳定的，会在数小时内形成淀粉样纤维(Jesper S.P.et al.,J.DiabetesSci.Technol.,2010,4(6):1357-1367)。除了纤维化问题外，胰高血糖素在溶液中还会发生各种类型的化学降解，已报道了至少16种胰高血糖素的降解产物，降解主要发生在9位、15位和21位的天冬氨酸以及3位、20位和24位的谷氨酰胺(Joshi A.B.et al.,Int.J.Pham.,2000,203:115-125)。

由于上述溶解性和稳定性的问题，使得胰高血糖素几乎无法作为溶液制剂被储藏和销售，两种市售的胰高血糖素产品—Novo Nordisk公司的和Eli Lilly公司的GLUCAGON for Injection，均以两部分试剂盒的形式提供：一个部分是位于玻璃瓶中的冻干胰高血糖素，另一部分是含有稀释剂的注射器，包含水、甘油和盐酸。使用时，首先将稀释剂注入瓶中将冻干粉溶解，然后将所得胰高血糖素溶液抽回到注射器中，之后注射，以达到现配现用的目的。这种试剂盒的配制和使用对健康人来说也是较为繁琐的，而对于因急性低血糖而失能的患者来说，自我使用试剂盒往往是极为困难的，注射的延误有可能会导致死亡。

2019年，FDA批准XERIS公司的上市，作为溶液型的胰高血糖素产品，其采用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，但已有文献报道，DMSO溶解的胰高血糖素会引起注射部位的反应(Haymond M.W.et al.,Diabetes Care,2016,39(3):465-468)。临床上依旧期望能够出现使用方便、稳定性好、安全性高的胰高血糖素产品。

WO 2017/114425 A1公开了一系列的胰高血糖素缀合物，通过与聚乙二醇缀合，使得胰高血糖素的半衰期延长，进一步拓展了其临床应用的可能性。然而，现有技术尚未公开具有优良稳定性、适合临床使用的胰高血糖素缀合物溶液配方。

发明内容

发明要解决的问题

因天然胰高血糖素存在溶解性差、易形成淀粉样纤维、易降解等问题，使得其使用和储藏方法受到诸多限制，虽然现有技术公开了一系列胰高血糖素的聚乙二醇缀合物，但尚未公开具有优良稳定性、适合临床使用的胰高血糖素缀合物液体制剂。针对上述问题，本发明提供了含有胰高血糖素缀合物的药物组合物，并提供了其在制备用于预防和/或治疗低血糖的药物中的用途。

用于解决问题的方案