[发明专利]含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途

权利要求书

1.一种药物组合物，其包含如下组分：胰高血糖素缀合物、缓冲剂、赋形剂和溶剂；其中，所述胰高血糖素缀合物由具有如SEQ ID NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突变体与缀合试剂缀合形成，优选地，所述胰高血糖素缀合物完全或部分保持胰高血糖素激动活性。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物由胰高血糖素突变体与缀合试剂缀合形成，所述突变体在如SEQ ID NO:1所示的序列的至少一个位置处具有氨基酸的替换、添加或修饰，使其含有至少一个巯基；所述缀合试剂通过至少一个所述巯基缀合于所述突变体；

优选地，所述突变体具有如SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:5中任一项所示的序列。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述缀合试剂选自水溶性的合成聚合物、糖类、脂类和多肽；优选地，所述缀合试剂选自聚乙二醇、多糖、脂肪酸、人血清白蛋白、非结构化可生物降解蛋白、PAS无序多肽链、羟乙基化淀粉和免疫球蛋白的Fc片段；更优选地，所述缀合试剂为聚乙二醇；甚至更优选地，所述聚乙二醇的分子量为5-100kDa，优选为10-50kDa，更优选为15-40kDa，甚至更优选为20-29kDa。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物的浓度为1-50mg/mL，优选为2-25mg/mL，更优选为5-20mg/mL，再优选为10-15mg/mL。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂选自醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、组氨酸-盐酸组氨酸、PBS、Tris、甘氨酸-盐酸、枸橼酸-磷酸氢二钠、乳酸-乳酸钠、乳酸-碳酸钠、丙酸-丙酸钠、琥珀酸-琥珀酸钠、苹果酸-苹果酸钠中的一种或几种，优选为醋酸-醋酸钠或组氨酸-盐酸组氨酸，更优选为醋酸-醋酸钠；

优选地，所述缓冲剂的浓度为5-50mmol/L，优选10-30mmol/L，更优选15-25mmol/L，甚至更优选为20mmol/L。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH值为3.0-6.0，优选为4.0-6.0，更优选为4.5-5.5，甚至更优选为5.0。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、吐温80和氯化钠中的一种或多种，优选为甘露醇；

优选地，以重量体积比计，所述赋形剂的浓度为0.2-200mg/mL，优选为2-100mg/mL，更优选为10-80mg/mL，甚至更优选为30-50mg/mL。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含抑菌剂；

优选地，所述抑菌剂选自间甲酚、苯酚、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇和尼泊金酯中的一种或多种，优选为间甲酚；

更优选地，以重量体积比计，所述抑菌剂的浓度为0.1-20mg/mL，优选为0.5-10mg/mL，更优选为1-5mg/mL，甚至更优选为2mg/mL。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂，优选为注射液。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗低血糖的药物中的用途；

优选地，所述低血糖选自先天性高胰岛素血症低血糖、糖尿病性低血糖、非糖尿病性低血糖、反应性低血糖、空腹低血糖、妊娠性低血糖、药物诱发的低血糖、手术诱发的低血糖和肿瘤诱发的低血糖中的一种或多种。