[发明专利]去氧孕烯重结晶母液的回收方法

说明书

本发明属于有机化学领域，尤其是一种去氧孕烯重结晶母液的回收方法，针对现有的当结晶母液里△3异构体和去氧孕烯的含量比例达到40：60之后，就无法通过普通的重结晶方法进一步回收去氧孕烯的问题，现提出如下方案，重结晶母液经侧链降解、还原、酯化、溴化、消除、水解、Birch还原，得到单一成分的去氧孕烯中间体。本发明将去氧孕烯重结晶母液高收率地转化为单一成分的18‑甲基‑11‑亚甲基雌甾‑4‑烯‑17β‑醇，所用的主原料为去氧孕烯生产中原本的废弃母液，不仅符合环保生产要求的高原子利用率，而且提高了经济效益。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其涉及一种去氧孕烯重结晶母液的回收方法。

背景技术

去氧孕烯为第三代孕激素，最早由荷兰欧加农开发为口服避孕药，其商品名为“妈富隆”，目前已在全球多数国家上市。去氧孕烯目前主要有三种合成路线(Recueil 1975,35；Recueil 1988,331；Tetrahedron 1994,10709),所有这些路线最终均涉及到3-脱氧步骤，而在此步骤里，均不可避免地产生一双键异构杂质-△3异构体(即去氧孕烯欧洲药典9.0中的杂质A)。在已有报道的各种脱氧方式处理后，△3异构体在脱氧粗产物中的含量通常在8-25％范围。由于此杂质的结构和性质与主产物非常相近，导致后续纯化困难，需进行反复重结晶。而为了提高收率，又要将结晶母液进行回收再结晶。在生产实践当中，我们发现，当结晶母液里△3异构体和去氧孕烯的含量比例达到40：60之后，就无法通过普通的重结晶方法进一步回收去氧孕烯。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在当结晶母液里△3异构体和去氧孕烯的含量比例达到40：60之后，就无法通过普通的重结晶方法进一步回收去氧孕烯的缺点，而提出的去氧孕烯重结晶母液的回收方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

去氧孕烯重结晶母液的回收方法，以去氧孕烯重结晶母液制备18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇(化合物1)：

去氧孕烯重结晶母液(主要成分为：去氧孕烯，化合物2；△³异构体，化合物3；17-差向异构体，化合物4)为起始原料，经侧链降解、还原、酯化、溴化、消除、水解、还原，得到单一成分的18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇(化合物1)，后者是去氧孕烯的主要中间体；

包括以下步骤：

S1、去氧孕烯重结晶母液在非质子溶剂里，用Fetizon试剂处理，得到18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17-酮和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17-酮的混合物；

S2、18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17-酮和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17-酮的混合物在溶剂里用硼氢化钠或硼氢化钾还原为18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17β-醇的混合物；

S3、18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17β-醇的混合物在溶剂存在或无溶剂条件下，与醋酸酐反应生成18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇，17-醋酸酯和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17β-醇，17-醋酸酯的混合物；

S4、18-甲基-11-亚甲基雌甾-4-烯-17β-醇，17-醋酸酯和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3-烯-17β-醇，17-醋酸酯的混合物与溴素或三溴化吡啶鎓在溶剂中反应生成18-甲基-11-亚甲基雌甾-4，5-二溴-17β-醇，17-醋酸酯和18-甲基-11-亚甲基雌甾-3，4-二溴-17β-醇，17-醋酸酯的混合物；