[发明专利]一种靶向HIV-1病毒囊膜蛋白的双特异性嵌合抗原受体及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种靶向HIV‑1病毒囊膜蛋白的双特异性嵌合抗原受体，所述嵌合抗原受体包含：（1）靶向HIV‑1 gp120蛋白共受体结合位点的识别单元；（2）靶向HIV‑1 gp120其它结合位点（包括但不限于CD4结合位点、V1V2聚糖区、V3聚糖区、gp120‑gp41交界面或gp41上的近膜端外部区域）的识别单元；（3）铰链和跨膜区以及（4）胞内信号传导结构域；任选地，所述嵌合抗原受体还包含（5）一个或多个共刺激信号域；优选地，所述嵌合抗原受体胞外识别域的串联顺序是远膜端为靶向HIV‑1 gp120蛋白共受体结合位点的识别单元，近膜端为靶向HIV gp120其它结合位点的识别单元。本发明提供了一种全新的HIV‑1病毒囊膜蛋白双特异性嵌合抗原受体的构建方法，其修饰的免疫细胞具有更强的活化和杀伤能力，可特异性地识别并杀伤HIV‑1感染细胞，具良好应用前景。

技术领域

本发明涉及免疫治疗技术领域，具体为一种靶向HIV-1病毒囊膜蛋白的双特异性嵌合抗原受体及其应用。

背景技术

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒1型(Human Immunodeficiency Virus,HIV-1)感染引起的一种威胁人类生命安全的传染病，也是我国面临的最重大的公共卫生挑战之一。高效抗逆转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy,HAART)是HIV-1/AIDS治疗史上的第一次革命，可以有效控制HIV-1感染者体内病毒复制水平，使感染者外周血中病毒载量低于检测线，从而限制AIDS疾病进程。然而，HAART仍然存在很多不可忽视的局限性，例如严重的药物毒副作用和终生服药的限制。不仅如此，其最大的局限性在于不能靶向或清除患者体内静息CD4+T细胞中潜伏的HIV-1病毒。因此，一旦中断HAART治疗，感染者血液中病毒载量水平将迅速反弹，这构成了HIV-1/AIDS治愈的主要障碍。

如何能够重新激活潜伏的HIV-1病毒使其被机体的免疫系统自发识别和清除，是治愈AIDS的关键。同时，研究发现，即使在接受HAART治疗的感染者体内，也出现了不可逆转的免疫损伤，特别是细胞毒性T细胞数量减少和功能耗竭，这表明需要通过联合增强机体HIV-1特异性免疫应答的方法来加强HIV-1储藏库的清除效果。