[发明专利]基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供了基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒及其制备方法，所述载药颗粒由表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒和药物分子组成，表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒中，阀门分子通过含二硫键的基团接枝在介孔硅纳米颗粒表面；部分药物分子位于表面接枝了阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道中，部分药物分子与阀门分子通过疏水作用和静电作用结合形成封堵阀门，封堵阀门封堵住表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道结构的孔口；该载药颗粒中的二硫键能被谷胱甘肽切断，二硫键被切断后，封堵阀门脱落，实现孔道结构中负载的药物分子的释放，从孔道结构中释放的药物分子与封堵阀门脱落形成的2‑硝基‑5‑巯基硫苯甲酸起到协同抗肿瘤作用。

技术领域

本发明属于药物载体材料领域，涉及基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒及其制备方法。

背景技术

癌症仍然是人类面临的最大的健康问题，目前最常用的治疗手段为化疗。在传统的化疗过程中，由于化疗药物没有特异性，会对人体产生很大的副作用，因此，寻找靶向性的给药系统一直是本领域的研究热点。随着给药系统的快速发展，许多新型的药物递送系统已经被开发出来，例如，有将聚合物、脂质体、碳基材料、以及介孔二氧化硅纳米颗粒(MSN)等作为药物载体的报道。其中，单分散二氧化硅因具有良好的生物相容性、较大的比表面积和可调节的尺寸而被认为是一种理想的药物载体候选材料。

介孔硅作为药物载体，一般将抗癌药物负载于介孔二氧化硅载体的内部孔道，为了防止药物提前释放，通常在孔口枝接一些生物大分子，例如脂质体、多肽、高分子聚合物等来封堵孔口。虽然这些生物大分子具有优秀的封堵性能，但是合成方法复杂，并且，由于接枝的大分子与药物分子之间相互作用，导致载药后大量药物分子粘附于介孔硅的外表面上，需要繁杂冗长的洗涤过程。同时，大分子聚合物在体内的生物安全性也备受质疑，许多高分子聚合物在体内降解后会导致局部pH过酸，因而设计具有优良生物相容性的小分子阀门是近年来的研究热门。

现有的小分子阀门的设计思路基本都是通过接枝分子之间的相互作用来实现封堵的，但由于小分子阀门的尺寸过小，通过阀门小分子自身很难将药物分子有效地封堵在介孔硅的孔道内。为了解决这一问题，有将抗癌药物分子接枝在小分子阀门上制备载药颗粒的报道，在载药颗粒到达病灶部位后，通过特定的促发作用使连接药物分子的小分子阀门脱落而实现对癌细胞的毒杀作用，但脱落的小分子并不产生抗癌活性。若能对现有的小分子阀门介孔硅载药颗粒进行改进，利用小分子阀门完成对孔道的封堵，在载药颗粒到达病灶部位后通过小分子阀门脱落释放药物，并利用脱落的小分子阀门和释放的抗癌药物实现协同抗癌作用，这对于提高载药颗粒的抗癌效果将产生积极的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒及其制备方法，以在小分子阀门和药物分子对载体孔道结构的联合封堵的基础上，利用脱落的小分子阀门与释放的药物分子在病灶部位起到协同抗癌作用，提高载药颗粒的抗肿瘤效果。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒，该载药颗粒由表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒和药物分子组成，所述药物分子为荷正电且含有苯环结构的亲水性抗肿瘤药物分子，所述表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒中，阀门分子为2-硝基苯甲酸，阀门分子通过含二硫键的基团接枝在介孔硅纳米颗粒表面，接枝阀门分子的含二硫键的基团的结构如式(Ⅰ)所示，

部分药物分子位于表面接枝了阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道中，部分药物分子与阀门分子通过疏水作用和静电作用结合形成封堵阀门，封堵阀门封堵住表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道结构的孔口；该载药颗粒中的二硫键能被谷胱甘肽切断，二硫键被切断后，封堵阀门脱落，实现孔道结构中负载的药物分子的释放，从孔道结构中释放的药物分子与封堵阀门脱落形成的2-硝基-5-巯基硫苯甲酸起到协同抗肿瘤作用。

上述载药颗粒的技术方案中，表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的粒径优选为105～120nm。