[发明专利]基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒及其制备方法

权利要求书

1.一种基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒，其特征在于，该载药颗粒由表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒和药物分子组成，所述药物分子为荷正电且含有苯环结构的抗肿瘤药物分子，药物分子为阿霉素、柔红霉素、吡柔比星、表柔比星或者丝裂霉素C，所述表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒中，阀门分子为2-硝基苯甲酸，阀门分子通过含二硫键的基团接枝在介孔硅纳米颗粒表面，接枝阀门分子的含二硫键的基团的结构如式（Ⅰ）所示，

（Ⅰ）

部分药物分子位于表面接枝了阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道中，部分药物分子与阀门分子通过疏水作用和静电作用结合形成封堵阀门，封堵阀门封堵住表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道结构的孔口；该载药颗粒中的二硫键能被谷胱甘肽切断，二硫键被切断后，封堵阀门脱落，实现孔道结构中负载的药物分子的释放，从孔道结构中释放的药物分子与封堵阀门脱落形成的2-硝基-5-巯基硫苯甲酸起到协同抗肿瘤作用。

2.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒，其特征在于，表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的粒径为105~120 nm。

3.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒，其特征在于，表面接枝封堵阀门的介孔硅纳米颗粒中，结构如式（Ⅰ）所示的连接了阀门分子的含二硫键的基团的含量为13 wt.%~15 wt.%。

4.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒，其特征在于，该载药颗粒的载药量至少为9%。

5.权利要求1至4中任一权利要求所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备巯基修饰的介孔硅纳米颗粒

将介孔硅纳米颗粒分散于无水乙醇中形成分散液A，在氮气保护下向分散液A中滴加3-巯丙基三甲氧基硅烷，加热回流10~14 h，分离出反应产物并用水和乙醇洗涤，然后加入酸性乙醇溶液中，加热回流1~2 h，将反应产物用乙醇洗涤后加入硝酸铵的乙醇溶液中，加热回流除去十六烷基三甲基溴化铵，用水和乙醇洗涤后得到巯基修饰的介孔硅纳米颗粒；

3-巯丙基三甲氧基硅烷的滴加总量与介孔硅纳米颗粒的质量比为（0.6~1.9）: 1，硝酸铵的乙醇溶液浓度为20~40 g/L；

（2）制备表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒

将5, 5 -二硫代双（2-硝基苯甲酸）溶于无水乙醇，将巯基修饰的介孔硅纳米颗粒分散于乙醇中形成分散液B，将5, 5 -二硫代双（2-硝基苯甲酸）溶液与分散液B混合并搅拌反应10~14 h，将反应产物用水和乙醇洗涤，即得表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒；

5, 5 -二硫代双（2-硝基苯甲酸）与巯基修饰的介孔硅纳米颗粒的质量比为（0.8~1.2）:1；

（3）负载药物

将表面接枝2-硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒加入药物溶液中，在避光条件下于50~60℃反应2~4 h，再于常温搅拌20~25 h，固液分离，洗涤除去未进入孔道中以及与2-硝基苯甲酸结合不稳定的药物分子，即得载药颗粒。

6.根据权利要求5所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，酸性乙醇溶液为浓盐酸-乙醇混合液，浓盐酸-乙醇混合液中浓盐酸与无水乙醇的体积比为（1~2）:（8~9），分散液A中介孔硅纳米颗粒的浓度为3~6 mg/mL。

7.根据权利要求5所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，5, 5 -二硫代双（2-硝基苯甲酸）溶液的浓度为30~50 mg/mL，分散液B中巯基修饰的介孔硅纳米颗粒的浓度为10~15 mg/mL。

8.根据权利要求5至7中任一权利要求所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，药物溶液中药物的浓度为2~10 mg/mL。