[发明专利]一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用，包括咪喹莫特微米颗粒、含有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质。该咪喹莫特混悬液制剂可实现高温高压灭菌后的稳定分散效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及咪喹莫特混悬液制剂及其制备方法和应用。

背景技术

咪喹莫特(R837)是一种咪唑奎琳胺小分子免疫调节剂，该分子不是一种细胞毒性药物，无显著的直接杀灭病毒或肿瘤细胞功效。咪喹莫特是Toll样受体7(TLR7)的配体，能够刺激巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞，诱导干扰素α(IFN-α)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生，同时刺激白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-8等细胞因子的产生，从而进一步刺激细胞免疫的激活，识别病毒或其他肿瘤抗原，激发相关免疫应答，清除致病因子。咪喹莫特被应用于尖锐湿疣的治疗，主要使用方式为外用。

基于咪喹莫特对免疫系统的刺激作用，越来越多的研究阐明其在抗肿瘤免疫治疗中的机制，表明咪喹莫特作为一种免疫佐剂，可以应用于抗肿瘤免疫治疗。

目前，咪喹莫特已被批准应用于治疗头颈部光化性角化病和浅表性基底细胞癌。另外，多项临床试验证实，咪喹莫特在鳞状细胞癌、转移性黑色素瘤、外阴上皮内瘤变等浅表肿瘤治疗中，发挥免疫佐剂效果，具有一定的应用潜力。

然而，咪喹莫特本身为脂溶性小分子，难溶于水，同时，咪喹莫特具有较强的皮肤刺激性，通过给小鼠裸露皮肤涂抹5％的咪喹莫特乳膏，可以建立小鼠银屑样皮损模型，足以说明咪喹莫特对正常组织的刺激性。外部施用的方式有利有弊，虽然其对个别浅表病变的免疫治疗具有较好的免疫增强效果，但是也限制了咪喹莫特在其他肿瘤中的免疫治疗应用。

目前制备含有咪喹莫特的注射液主要有两种办法，一种是直接将咪喹莫特用酸溶解，例如将咪喹莫特溶于盐酸形成盐酸盐的形式，分散在水相中。但是，这种方法得到的溶液其pH值偏低，一般在3.0-4.0左右，该pH值下的溶液用于生物体，具有一定的刺激性。此外，咪喹莫特盐酸盐作为小分子在注射进入肿瘤内后，会快速从瘤内渗出并进入血液，使得其注射后在血液中有较高的急性暴露量(带来安全性风险)，同时咪喹莫特盐酸盐在肿瘤内的半衰期很短，会被快速清除，因而其瘤内给药后的免疫激活作用无法维持足够长的时间。

另一种制备咪喹莫特注射液的方式，是使用两亲高分子或其他可装载疏水药物的纳米结构装载R837。但这些纳米颗粒的制备过程往往比较复杂，不利于工艺放大和标准化批量生产。此外，这些纳米颗粒制剂在终端高温高压灭菌的条件下往往难以稳定存在(终端高温高压灭菌为注射剂首选灭菌策略)。

因此，开发可注射的咪喹莫特制剂，作为免疫佐剂应用于非浅表肿瘤的免疫治疗具有重要意义。该制剂应实现咪喹莫特在肿瘤内长时间的滞留和缓释，降低咪喹莫特在血液和正常组织中的暴露以保障其临床使用的安全性；此外，为了满足产业转化的需求，该制剂的制备方法需要可以实现规模化放大，并且该制剂的稳定性需要满足终端高温高压灭菌的要求。

发明内容

为了解决相关技术问题，本发明提供一种咪喹莫特混悬液制剂，包括咪喹莫特微米颗粒、含有高级脂肪酸链的表面活性剂和分散介质。其中，所述分散介质为水，生理盐水或葡萄糖溶液。

具体的，咪喹莫特微米颗粒的平均粒径为0.5～5.0μm。

其中，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂为含有高级脂肪链的离子型表面活性剂。

具体的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂包括阴离子型表面活性剂和两亲性离子型表面活性剂。

具体的，所述含有高级脂肪酸链的表面活性剂包括直链烷基羧酸盐，直链烷基磺酸盐，直链烷基硫酸盐，直链烷醇硫酸酯盐等。

具体的，所述含有高级脂肪酸链的阴离子型表面活性剂为油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、N-月桂酰肌胺酸钠、椰油酰基甲基牛磺酸钠、N-月桂酰基谷胺酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸钠、十二烷基磷酸酯。