[发明专利]一种盐酸特比萘酚凝胶及制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有生物相容、无毒、无刺激性的盐酸特比萘酚凝胶及制备方法。它是由包载盐酸特比萘酚的微乳液与结冷胶水溶液混合，搅拌均匀，冷却至室温而成。其中微乳液由吐温20、葵花籽油、1.2‑丙二醇、磷酸氢二钠和水制成，制备工艺简单。该凝胶表现出“流体凝胶”特性，如剪切变稀的非牛顿流体特征，进而具有更好的稳定性和涂布性，适合于规模化生产。

技术领域

本发明涉及的是外用药剂的新制剂及其制备方法，具体是采用一种生物相容、无毒、无刺激基质的盐酸特比萘芬凝胶及其制备方法。

背景技术

盐酸特比萘芬，其化学名为(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-甲酰胺萘·盐酸。是由诺华公司人工合成的一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物。能特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，高选择性抑制真菌的麦角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中麦角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。它呈高度疏水性，因此倾向在头发、皮肤、指甲和脂肪组织累积，用于治疗皮肤癣菌感染以及其他真菌性皮肤感染。其结构式为：

盐酸特比萘芬为离子型药物，水中的溶解度较低，仅为8.8mg/ml，LogP为3.84，分子量327.89，适合开发为经皮给药制剂。经皮给药制剂药物直接作用患病部位，不经消化道和肝脏，将极大的降低药物的全身暴露量,减少毒副作用的发生。目前临床上常用的盐酸特比萘芬皮肤外用制剂有乳膏剂，喷雾剂和凝胶剂。相比与凝胶剂，乳膏剂遇到酸性、碱性或高离子强度时，常常出现乳膏不稳定甚至破乳现象，在长期放置过程中，水分容易遗失，也容易发生破乳分层的现象。喷雾剂药物浓度低，在病灶处的滞留时间短，也容易被袜子、衣裤等摩擦掉，为达到理想效果，需要反复给药。

盐酸特比萘芬凝胶原研制剂是由葛兰素史克公司开发，商品名LAMISIL^AT，凝胶基质为卡波姆，每克凝胶含特比萘芬0.01g，其辅料中含有的苯甲醇和乙醇，可能会导致局部皮肤反应，含有的pH调节剂氢氧化钠，也会对皮肤产生一定的刺激。

专利CN111557903A中公开了一种盐酸特比萘芬凝胶的制备方法，它是以卡波姆(B型)为凝胶基质，将药物与丙二醇、聚乙二醇400混合，再与含有依地酸二钠的卡波姆溶胀水溶液混合，加入聚山梨酯80和乙醇搅拌乳化，最后将三乙醇胺加入调节pH值，得到盐酸特比萘酚凝胶。本发明制备的凝胶具有多种增溶剂和乳化剂，有望提高药物的透皮渗透作用。

专利CN105342986A公布了一种盐酸特比萘芬凝胶剂及其制备方法，先用依地酸二钠水溶液溶胀卡波姆至无硬芯，后将溶胀的卡波姆与丙二醇、聚乙二醇400、十六醇、叔丁基对羟基茴香醚混合，形成凝胶基质。再将凝胶基质与盐酸特比萘芬乙醇溶液、聚山梨醇酯80混合乳化，最后加入三乙醇胺水溶液搅拌60-120min，制得胶体细腻、含量均一、易于涂布和清除的凝胶制剂。但该方法溶胀卡波姆需24h，导致批间周期较长，不利于车间生产。

专利CN102397240A公开了一种盐酸特比萘芬凝胶，辅料包括卡波姆、苯甲酸、丙二醇、三乙醇胺、聚山梨醇-80、乙二胺四醋酸二钠、75％的乙醇、蒸馏水。在不同温度下对不同组分进行多步骤混合搅拌，制得凝胶成品。制得的成品质地好，适于批量生产。但制备过程复杂，混合顺序容易出错。卡波姆凝胶对酸性物质敏感，组分中的苯甲酸可能会导致凝胶粘附性降低。

以上公开的现有凝胶制剂技术中均为传统的盐酸特比凝胶配方及制备方法，虽取得一定的有益效果，但仍存在一些不足：制剂中乙醇占比太高，均在20％以上，不可避免的对病灶处带来一定的刺激。乙醇挥发性强，导致涂敷后凝胶的保湿效果变差，影响疗效。凝胶基质均选用卡波姆，卡波姆对矿物离子敏感，病灶处如不慎沾水，水中的钙、镁等离子会使凝胶稠度降低，容易导致脱落。处方中使用的添加剂多数均来自于石油提炼产物，一方面不可避免的会对皮肤带来一定的刺激，另一方面也会对环境造成一定的破坏。

为了改善以上缺陷，发明人想到了一种微生物源凝胶基质—结冷胶，与增溶药物的微乳液相结合，用来制备盐酸特比萘芬凝胶制剂。