[发明专利]一种异种mRNA序列优化方法

说明书

本发明公开了一种异种mRNA序列优化方法，以提高异种mRNA在待转入物种体内的表达效率，属于深度学习和分子生物学领域。本发明分别用word2vec层和Bi‑LSTM+CRF网络构成的NER网络模型优化CDS序列，再基于CDS序列使用tokenizer和mBART网络构成的sep2sep序列生成网络模型优化UTR序列，最终实现mRNA的优化。本发明的优化方法可有效提高mRNA的表达效率，在mRNA疫苗以及发酵工程领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于深度学习和分子生物学领域，具体涉及一种异种mRNA序列优化方法。

背景技术

mRNA疫苗是一类含有mRNA的复合制剂，其中的mRNA在人或动物体内可表达出病原体的某些蛋白，进而激活人体或动物体的免疫应答，获得对前述病原体的免疫力。

mRNA在人体或动物体的表达效率是制约mRNA疫苗效果的重要因素。人们通常需要对病原体的mRNA进行序列优化，使其在人体或动物体内提高表达。传统的mRNA序列优化方法是利用生物学知识，通过人体内tRNA的丰度来推测人的密码子偏好，之后使用偏好密码子优化mRNA序列中的Coding Sequence(CDS)区域，但是利用这种方法优化后的mRNA的效果并不尽如人意。

UTR区域是mRNA分子5'或3'端不被翻译的部分，一般在mRNA转运、稳定性和翻译调节中起重要作用。在mRNA的优化时，传统的方法一般不对UTR区域进行优化，直接选择血红蛋白的UTR。但是随着研究的发展，科学家们发现UTR区域会影响mRNA的表达量，目前也有文献报告通过优化UTR区域的序列来提高mRNA表达量的报道。

比如，PJ Sample等人，针对一种荧光蛋白基因随机生成了28万条5’UTR，在大量实验后，获得了5’UTR序列与表达量对应关系的数据，之后，通过CNN网络达到预测表达量的功能。在优化阶段，他们随机更改5’UTR中的碱基，将新序列输入训练好的CNN网络中来预测表达量。但是这个方法只适用于特定的荧光蛋白基因。同时，虽然这样的方法可以大致筛选出一些5’UTR序列，减少生物实验的开销，但是并没有真正意义上生成优化的mRNA序列。

KH Asrani等人选取了10种不同的基因，通过两两组合的方将不同基因的5’UTR与3’UTR组合起来，进行了全段mRNA优化的实验。但是这个实验只指出了不同UTR的组合会对表达量有影响，却没有给出优化的方案。

总之，目前人们认识到了5’UTR和3’UTR的序列会对mRNA的表达效率产生影响，然而，现有技术中还缺乏有效的方法对包括5’UTR和3’UTR在内的全段mRNA进行优化。

发明内容

本发明要解决的问题是：提供一种对全段mRNA进行序列优化的方法。

本发明所述的“序列优化的方法”，是指为了提高异种mRNA在待转入物种体内表达效率，对序列进行调整的方法；所述待转入物种与mRNA的原始来源物种不同。

本发明的技术方案如下：

一种异种mRNA序列优化方法，以提高mRNA在待转入物种体内的表达效率，所述待转入物种与mRNA的原始来源物种不同；采用深度学习模型对所述mRNA序列进行优化，所述深度学习模型包括NER网络模型和sep2sep序列生成网络模型，所述方法包括如下步骤：

(一)将mRNA的CDS区翻译得到的氨基酸序列输入NER网络模型，计算得到优化的CDS序列；

(二)将优化的CDS序列输入sep2sep序列生成网络模型，计算得到5’UTR和3’UTR序列；

(三)将CDS序列与5’UTR和3’UTR序列合并为全段mRNA序列。

优选的，所述NER网络模型由word2vec层和Bi-LSTM+CRF网络构成；和/或，所述sep2sep序列生成网络模型由tokenizer和mBART网络构成。