[发明专利]荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体、凝胶材料及制法和应用

说明书

本发明公开了一种荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体、凝胶材料及制法，通过固相有机合成反应合成荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体，通过加入碱性磷酸酶和羧酸酯酶进行恒温孵育的方式控制成胶，能够直观地显示牛小肠来源的碱性磷酸酶和猪肝脏来源的羧酸酯酶的活性。本发明的荷载自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶纳米材料凝胶因子合成简单，成胶条件容易控制。由于凝胶因子前体荷载有小分子自噬抑制剂及化疗药物，小分子自噬抑制剂及化疗药物可从侧链缓慢释放，因此可以延长药物驻留时间及提高化疗的疗效。本发明填补了荷载小分子自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶材料及酶敏感凝胶因子前体及其制备方法方面的空白。

技术领域

本发明属于超分子水凝胶纳米材料，具体涉及荷载小分子自噬抑制剂及化疗药物的超分子水凝胶纳米材料及酶敏感凝胶因子前体及其制备方法。

背景技术

德国威利集团的《先进材料》杂志(Advanced Materials 2019,32,1805798)报道了一类基于酶促自组装(EISA)的新型抗肿瘤药物。一方面，这类药物通过共价键将药物分子偶联到短肽前体分子上，具有合成简单、结构明确可控，且于规模化生产等优点，同时利用多肽的固有属性可以改善所修饰药物的水溶性、生物相容性以及生物降解性。另一方面，该短肽-药物偶联分子可以利用肿瘤组织/细胞中过度表达的酶作为刺激响应源，诱导其选择性地在肿瘤细胞膜或细胞质内发生原位自组装以形成高度有序的纳米结构。通过EISA过程，可以实现药物分子在肿瘤区域的选择性富集以达到理想的药物浓度，同时增加药物在肿瘤部位的停留时间；而设计可被细胞内高表达物质作用发生响应性断裂的化学键来偶联化疗药物，可以实现药物分子的智能缓释。此外，自组装形成的纳米结构/水凝胶有可能通过与肿瘤细胞内组分发生相互作用，进一步抑制其活性，但未见进一步对荷载小分子自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体及其成胶方式和相应凝胶性质的研究。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种采用荷载羟基氯喹及喜树碱的凝胶因子前体；本发明的第二目的在于提供上述凝胶因子前体的制备方法；本发明的第三目的在于提供一种通过碱性磷酸酶和羧酸酯酶作用形成的凝胶材料；本发明的第四目的在于提供上述凝胶材料的制备方法；本发明的第五目的在于提供上述凝胶材料的应用。

技术方案：本发明的一种荷载自噬抑制剂及化疗药物的凝胶因子前体，结构如下所示：

本发明进一步保护上述凝胶因子前体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将喜树碱、丁二酸酐和二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，在氩气保护下室温搅拌反应过夜，然后除去吡啶并加入去离子水，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得到喜树碱丁二酸，记为P₁；

(2)取羟基氯喹硫酸盐溶解到去离子水中，再加入氨水，室温搅拌反应并通过二氯甲烷萃取，得羟基氯喹，记为P₂；

(3)取P₂、丁二酸酐和二甲氨基吡啶溶于吡啶溶液中，在氩气保护下室温搅拌反应过夜，然后除去吡啶并加入去离子水，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得到氯喹丁二酸，记为P₃；

(4)取P₃、二环己基碳二亚胺混合溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-羟基琥珀酰亚胺，在氩气保护下，室温磁力搅拌反应过夜，通过冷冻干燥及高效液相色谱纯化后，得氯喹丁二酸N-羟基琥珀酰亚胺活性酯，记为P₄；