[发明专利]一种MeCBS固体的制备方法

说明书

本发明涉及一种MeCBS固体的制备方法，属于医药中间体技术领域。将二苯基脯胺醇、甲基硼酸加入环丁砜和脱水溶剂中回流分水，待卡尔费卡尔费休水份值小于0.45％时，视为反应结束，蒸馏除去脱水溶剂后，再加入烷烃溶剂，待卡尔费卡尔费休水份值小于0.20％时；降温后密闭或惰性气体保护下过滤，得到高纯度产品。采用KF(卡尔费休)对反应液进行中控和采用环丁砜/脱水溶剂混合溶剂。前者避免了传统GC和核磁分析等方法的缺陷，解决了工艺过程分析问题；后者采用环丁砜解决了反应过程中搅拌问题，明显缩短了反应时间。

技术领域

本发明涉及一种MeCBS固体的制备方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

手性化合物已经广泛存在于很多上市药物中，合成途径通常有拆分和不对称还原两种方法。MeCBS催化剂作为还原羰基变成手性醇的方法之一，由于其对映选择性高，近来日益受到学术界和工业界的广泛青睐。

2-甲基-CBS-恶唑硼烷，英文名称为：2-Methyl-CBS-oxazaboroli dine，简称MeCBS，包括R型和S型两种。该类催化剂能在硼烷四氢呋喃作用下将潜手性酮以高立体选择性还原成相应的手性仲醇，由于在空气和湿气中有相对较好的稳定性而被人们广泛应用。

Me-CBS催化剂在不对称羰基还原中具有以下优势：1)相对容易制备；2)对空气和水相对较稳定；3)反应时间短；4)立体选择性高；5)收率高；6)易于回收；7)易于预测产物绝对构型。

MeCBS催化剂合成目前通常的方法都为：二苯基脯胺醇与甲基硼酸或硼酸三聚体在甲苯中回流脱水后得到甲苯溶液或高真空蒸馏后得到固体产品。

目前，市场上还都是倾向于1M甲苯溶液供应，作为最直接有效的固体形式目前公开文献报道较少(参考CN106478703A)。不管是溶液还是固体，在实际制备过程中，发现存在一个问题，二苯基脯胺醇与甲基硼酸在甲苯溶剂中，当原料刚加入反应体系时，取样进行GC检测时，GC纯度即可达到98％以上，推测为GC进样过程中两者进行了反应(甲基硼酸在GC中出峰实际经GC-MS分析为三聚体)，因而采用GC检测并不能代表反应过程。采用分出的水量进行观察，由于在反应过程中甲基硼酸形成三聚体，会随着甲苯或烷烃溶剂带出，因而过程中需要不断补加甲基硼酸，分出的水量并不准确，而且分出的甲基硼酸会在分水器内析出，且体系内甲基硼酸不足量时，依然会存在不再有水继续分出，并不能完全代表反应体系的实际值。

此外，由于二苯基脯胺醇在热烷烃溶剂中溶解，而甲基硼酸在烷烃溶剂中不溶解，同时生成的中间体{HNMR(CDCl3,400MHz)中典型峰在6.5ppm}在烷烃中也不溶解，在实际反应过程中存在体系很快变成浆糊状，仅有搅拌杆附近固体在转动，反应釜整个体系均不动，造成分水时间过长，通常会在3-5天体系变为澄清，无法进行工业化放大生产。以S-MeCBS为例，反应过程如下：

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种制备MeCBS固体的制备方法。采用KF(卡尔费休)对反应液进行中控和采用环丁砜/脱水溶剂混合溶剂。前者避免了传统GC(HPLC由于水份影响，产品易水解，结果没有参考性)和核磁分析(分析中受浓度影响较大，仅在30～120mg/mL时较为准确，且分析过程中产品易析出，无法进行)两种方法的缺陷，解决了工艺过程分析问题；后者采用环丁砜解决了反应过程中搅拌问题，明显缩短了反应时间。

本发明所述一种MeCBS固体的制备方法，包括如下操作：将二苯基脯胺醇、甲基硼酸加入环丁砜和脱水溶剂中回流分水，待卡尔费休水份值小于0.45％时，视为反应结束，蒸馏除去脱水溶剂后，再加入烷烃溶剂，待卡尔费休水份值小于0.20％时；降温后密闭或惰性气体保护下过滤，得到高纯度产品。

在上述技术方案中，所述脱水溶剂为甲苯或烷烃溶剂。其中，烷烃溶剂选自正戊烷，正己烷，环己烷或正庚烷。

在上述技术方案中，所述高纯度产品为R-MeCBS或S-MeCBS固体产品。