[发明专利]一种利托那韦杂质及其制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利托那韦杂质及其制备方法。本发明发现了一种利托那韦杂质，并采用成本较低的原料，结合钯催化剂、氧化剂、有机溶剂等，一步加热反应制得所述利托那韦杂质；进一步选择特定的钯催化剂、氧化剂、有机溶剂，可以显著提高利托那韦杂质的收率；方法操作简单，适合大规模产业化生产利托那韦杂质，有利于合成利托那韦过程中对该杂质的检测监控。

技术领域

本发明属于化合合成技术领域。更具体地，涉及一种利托那韦杂质及其制备方法。

背景技术

利托那韦(Ritonavir)是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，可以阻断该酶产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。

在利托那韦的合成过程中会产生许多的杂质，如中国专利申请CN102786494A公开了一种利托那韦异构体杂质；此类生产杂质存在于终产品中，会影响利托那韦原料药的纯度，需要在合利托那韦过程中对杂质进行检测监控，从而控制利托那韦原料药的质量。但是，在利托那韦的合成过程中，会产生许多未知的杂质，并且产生的杂质含量非常低，难以分离，难以获得大量的、高纯度的杂质，缺少相应的对照品，在利托那韦合成过程中难以对杂质的检测进行监控。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有利托那韦还有很多杂质未知，即杂质对照品未知，并且也较难分离的缺陷和不足，提供一种利托那韦杂质的制备方法。

本发明的目的是提供一种利托那韦杂质。

本发明另一目的是提供所述利托那韦杂质的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种利托那韦杂质，具有式(II)结构：

所述利托那韦杂质的制备方法，合成路线如下：

具体包括以下步骤：

S1、将化合物I、钯催化剂、氧化剂、无机催化剂加入有机溶剂中，在惰性气体氛围中加热反应至完全，得反应液；

S2、将步骤S1所得反应液萃取、浓缩，后处理，即得化合物II。

进一步地，步骤S1中，所述钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯、二氯化钯、乙酸钯、Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂、Pd(PPh₃)₄中的一种或多种。优选地，所述钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯、二氯化钯、乙酸钯中的一种或多种。

更进一步地，步骤S1中，所述氧化剂选自乙酸铜、硝酸银、AgOAc、Ag₂CO₃中的一种或多种。

进一步地，步骤S1中，所述无机催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、KF、AgF中的一种或多种。

更进一步地，步骤S1中，所述有机溶剂选自二氧六环、DMA、DMSO、DMF、乙腈中的一种或多种。

优选地，步骤S1中，可以是双三苯基磷二氯化钯、乙酸铜、CuCl的组合；可以是二氯化钯、乙酸铜、CuCl的组合；可以是乙酸钯、乙酸铜、KF的组合；可以是双三苯基磷二氯化钯、AgOAc、CuCl的组合。

进一步地，步骤S1中，所述化合物I、钯催化剂、氧化剂、无机催化剂的质量比为1:(0.05～0.50):(0.5～1.5):(0.02～1.50)。